真有對萬古霉素敏感的革蘭陰性桿菌嗎？
從事抗感染的醫務人員都知道，萬古霉素通常是對付革蘭陽性球菌感染的“最后一道防線”，但是這道防線對革蘭陰性桿菌卻束手無策。這是因為革蘭陽性球菌細胞壁結構與革蘭陰性桿菌有很大不同。萬古霉素作為第一個問世的糖肽類抗生素,最重要的抗菌機制的是其直接與細胞壁肽聚糖前體五肽側鏈末端D-丙胺酰-D-丙氨酸結合，阻止肽聚糖多聚酶的轉肽作用，干擾細菌細胞壁肽聚糖前體的交叉聯結，使細胞壁不能形成三維空間結構而發揮殺菌效果。
話雖如此，我們仍在一些指南或者較早的文獻中看到萬古霉素治療黃桿菌屬、金黃桿菌屬、伊麗莎白金菌屬（最早均歸于黃桿菌屬）的方案。當然，也有到不同的指南和文獻，認為上述菌屬對萬古霉素是耐藥的，孰是孰非？讓我們探個究竟。
問題1：實驗室檢測結果如何？
圖左：吲哚金黃桿菌K-B法. 萬古霉素抑菌圈直徑:18mm；圖中：粘金黃桿菌血瓊脂培養；圖右：腦膜炎伊麗莎白菌K-B法. 萬古霉素抑菌圈直徑:19mm；
解讀：M100-s24 文件（2014年）刪除了葡萄球菌屬萬古霉素紙片擴散法的折點，如按腸球菌萬古霉素紙片擴散法的折點判斷，為敏感。
我們再看看文獻怎么說
1997年發表于AAC的一篇名為《金黃桿菌和黃桿菌屬抗菌藥物敏感性的重新評估及可靠的藥敏測試方法》的文章，探討了這些細菌對不同抗生素的敏感性及適用的藥物敏感性測試方法。研究使用微量肉湯稀釋法測試58株臨床分離株（主要為腦膜炎伊麗莎白金菌和金黃桿菌屬），并與瓊脂稀釋法、E-test和紙片擴散法的結果進行了對比。
結果顯示，微量肉湯稀釋法與瓊脂稀釋法和E-test的結果95%以上一致，58株菌萬古霉素MIC50=32μg/ml。而紙片擴散法的誤差率很高，特別是在使用葡萄球菌標準時，出現了37%的重大誤差和50%的輕微誤差。（劃重點：萬古霉素紙片法的結果是不可靠的，抑菌圈大≠敏感）
結論：所有金黃桿菌和黃桿菌分離株對萬古霉素均表現出耐藥性。微量肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法、E-test方法是可接受的檢測方法，紙片擴散法的誤差率很高。
問題2：這些菌屬對什么藥物相對敏感？
這些菌屬對抗生素的耐藥特征相似，對多種抗生素表現出高度的耐藥性，尤其是對β-內酰胺類、氨基糖苷類、頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物的耐藥性較高。然而，它們對某些藥物仍然具有一定的敏感性。不同的文獻中顯示結果并不相同，最為敏感的為米諾環素，其次甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、替加環素、喹諾酮類等。《熱病》對于腦膜炎伊麗莎白金菌感染推薦首選氧氟沙星或甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，次選環丙沙星、米諾環素。劃重點：對萬古霉素耐藥
(出處：熱病）
問題3：為什么米諾環素會比替加環素敏感率高？
一篇名為《臨床分離的吲哚金黃桿菌的基因組及替加環素耐藥機制研究》，主要探討了吲哚金黃桿菌對替加環素的耐藥機制。
替加環素耐藥機制：tet(X2)基因的作用：替加環素耐藥性的關鍵機制與 tet(X2) 基因的存在有關。tet(X2)是一個可以編碼降解包括替加環素在內的大多數四環素類抗生素的酶。然而，在研究菌株中，盡管攜帶有tet(X2)基因，該基因并未被表達。該菌株表現出對替加環素的耐藥性，與外排泵（尤其是ABC外排泵和RND家族外排泵）的作用密切相關。在實驗中，加入外排泵抑制劑后，替加環素的最小抑菌濃度（MIC）顯著下降，這表明外排泵對替加環素耐藥性起到了關鍵作用。
米諾環素敏感機制：盡管該菌株對替加環素耐藥，但對米諾環素仍然敏感。這是因為tet(X2)基因并未表達，無法生成有效的酶來降解米諾環素等四環素類抗生素。因此，盡管細菌攜帶tet(X2)基因，但由于該基因的沉默，米諾環素仍對這些細菌有效。
來自陳玥藥師專家的治療點評：
產吲哚金黃桿菌在自然界中普遍存在，很少引起感染。但在免疫功能低下的患者中，可能引起血流感染、肺部感染、及各類與導管存在相關的感染，感染灶控制（如拔除導管）之外，需要進行藥物治療。與伊麗莎白金菌有較為明確的治療推薦不同，產吲哚金黃桿菌文獻報道的案例數更少，基本依據體外藥敏進行藥物選擇。文獻中提到的產吲哚金黃桿菌治療方案主要包括復方磺胺甲噁唑（單藥或聯合治療）、喹諾酮類、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦，也有報道使用亞胺培南西司他丁等。有研究建議應該使用兩藥聯合治療。雖然米諾環素可能體外敏感，但文獻報道案例中使用該藥較少。
致謝：胡龍華 陳玥 教授
文章來源公眾號：菌的故事
參考文獻：
[1] Fraser SL, Jorgensen JH. Reappraisal of the antimicrobial susceptibilities of Chryseobacterium and Flavobacterium species and methods for reliable susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother. 1997 Dec;41(12):2738-41. doi: 10.1128/AAC.41.12.2738. PMID: 9420049; PMCID: PMC164199.
[2] Chen FL, Wang GC, Teng SO, et al. Clinical and epidemiological features of Chryseobacterium indologenes infections: analysis of 215 cases. J Microbiol Immunol Infect. 2013 Dec;46(6):425-32. doi: 10.1016/j.jmii.2012.08.007. Epub 2012 Sep 27. PMID: 23022462.
[3] Lin JN, Lai CH, Yang CH, et al. Differences in Clinical Manifestations, Antimicrobial Susceptibility Patterns, and Mutations of Fluoroquinolone Target Genes between Chryseobacterium gleum and Chryseobacterium indologenes. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Apr 25;63(5):e02256-18. doi: 10.1128/AAC.02256-18. PMID: 30782983; PMCID: PMC6496096.
[4] Luo Y, Chen M, Jiang Y, et al. Study on the Genome and Mechanism of Tigecycline Resistance of a Clinical Chryseobacterium indologenes Strain. Microb Drug Resist. 2023 Dec;29(12):541-551. doi: 10.1089/mdr.2023.0129. Epub 2023 Sep 21. PMID: 37733298.
[5] Chang J, Kim S, Kwak YG, Um TH, Cho CR, Song JE. Clinical and Microbiological Characteristics of Chryseobacterium indologenes Bacteremia: A 20-Year Experience in a Single University Hospital. Infect Chemother. 2023 Sep;55(3):322-327. doi: 10.3947/ic.2022.0133. Epub 2023 Feb 20. PMID: 36864765; PMCID: PMC10551719.
[6] Akira Miyakawa, Kentaro Fujii, Ai Kato, Wataru Sugi, Ayumi Yoshifuji, Motoaki Komatsu, Munekazu Ryuzaki; Chryseobacterium indologenes Peritonitis in a Peritoneal Dialysis Patient: A Case Report and Review of Literature. Case Rep Nephrol Dial 20 December 2023; 13 (1): 90–96.
[7] Izaguirre-Anariba DE, Sivapalan V. Chryseobacterium indologenes, an emerging bacteria: a case report and review of literature. Cureus. 2020 Jan;12(1).
[8] Al-Yosffi EA, Al-Shamahy HA, Othman AM. An emerging bacterium, chryseobacterium indologenes a case report and literature review. Sana'a University Journal of Medicine and Health Sciences. 2024 Jun 30;18(2):1-4.
