CAR-T細(xì)胞療法殺手
MorphoSys是一家臨床階段的德國生物制藥公司，致力于為重癥患者開發(fā)創(chuàng)新和差異化的療法。值得一提的是，就在最近，采用MorphoSys專有的抗體技術(shù)產(chǎn)品Tremfya?（中文商品名：特諾雅，通用名：guselkumab，古塞奇尤單抗）獲得中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在內(nèi)地上市，該藥為強生旗下產(chǎn)品，用于適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者。
近日，MorphoSys公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了tafasitamab（MOR208）的生物制品許可申請（BLA），聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強單克隆抗體，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個明確生物標(biāo)志物。
FDA有60天的備案審查期，以確定BLA是否完整以及是否接受備案。MorphoSys首席開發(fā)官Malte Peters博士表示：“此次BLA提交標(biāo)志著MorphoSys歷史上的一個重要里程碑，表明我們致力于解決復(fù)發(fā)或難治性DLBCL中的高醫(yī)療需求。如果獲得批準(zhǔn)，tafasitamab+來那度胺方案將成為這種嚴(yán)重疾病患者群體的一種替代治療選擇。”
tafasitamab是一種靶向CD19的人源化Fc增強單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。
目前，tafasitamab正被開發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。在全球范圍內(nèi)，DLBCL是成人中最常見類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見的白血病類型。監(jiān)管方面，F(xiàn)DA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯(lián)合來那度胺治療不適合大劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，F(xiàn)DA授予tafasitamab治療r/r DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，F(xiàn)DA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。
此次BLA提交，基于來自tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析結(jié)果以及評估來那度胺單藥治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果的回顧性觀察性研究Re-MIND中匹配對照隊列的結(jié)果。
——L-MIND：是一項單臂、開放標(biāo)簽II期研究，正在評估tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。
今年5月，L-MIND研究達(dá)到了主要終點：tafasitamab+來那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個月時，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.1個月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。
——Re-MIND：是一項針對現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)的觀察性、回顧性研究，旨在分離tafasitamab在與來那度胺聯(lián)合用藥方案中的貢獻(xiàn)，并證明聯(lián)合治療的效果。研究比較了r/r DLBCL患者接受來那度胺單藥治療的真實世界應(yīng)答數(shù)據(jù)和在L-MIND研究中tafasitamab與來那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果。該研究收集了美國和歐洲現(xiàn)實世界中接受來那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數(shù)據(jù)，其中76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。
分析顯示，研究達(dá)到了主要終點：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法具有臨床優(yōu)勢。具體數(shù)據(jù)為：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法在主要終點ORR方面具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著優(yōu)越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點方面也觀察到一致的優(yōu)越性，包括：完全緩解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、總生存期（中位OS：未達(dá)到 vs 9.3個月，p＜0.0008）。
有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進(jìn)行基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。
療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，需要耗費一定時間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。
