研究揭示海洋鏈霉菌產(chǎn)蒽環(huán)類抗生素自我解毒抗性機(jī)制

中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員鞠建華課題組，通過開展生物合成途徑的解析、體內(nèi)外生化實(shí)驗(yàn)表征及生物活性檢測等系列研究，揭示了海洋鏈霉菌產(chǎn)蒽環(huán)類抗生素自我解毒的抗性機(jī)制，論文以CytA， a reductase in the cytorhodin biosynthesis pathway， inactivates anthracycline drugs in Streptomyces 為題發(fā)表于《通訊生物學(xué)》（Communications Biology）上。

微生物可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)多樣的活性次級代謝產(chǎn)物作為化學(xué)防御分子，但殺傷力過大的“武器”，總會引起“殺敵一千，自損八百”的不良效應(yīng)。因此，微生物進(jìn)化出了多種自我解毒機(jī)制，包括：利用外排泵將體內(nèi)積累的毒性代謝物排出，通過化學(xué)修飾降低毒性，以無/低活性前體的形式儲存在體內(nèi)，毒性物質(zhì)在體內(nèi)的區(qū)域化隔離以及產(chǎn)生抗性蛋白用以自我保護(hù)等。

研究人員揭示了一類未知功能蛋白CytA，該蛋白還原性消除蒽環(huán)類抗生素C-7位糖基鏈?zhǔn)怪Щ?，從而賦予該菌株自抗性的功能。該研究中所報(bào)道的Streptomyces sp. SCSIO 1666為來自海洋的放線菌，生存于與陸地迥異的生態(tài)環(huán)境使其能夠產(chǎn)生一系列抗菌和細(xì)胞毒活性天然產(chǎn)物。通過生物合成基因簇異源表達(dá)結(jié)合生物信息學(xué)分析，作者推測并佐證了由CytA基因編碼的還原酶催化C-7還原反應(yīng)。體內(nèi)CytA基因敲除實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CytA突變株可積累7位含糖鏈的4個(gè)中間體化合物，對這些中間體進(jìn)行活性測試，作者推測了CytA發(fā)揮逐步解毒的作用和步驟，值得一提的是，CytA的催化還原還是一個(gè)嚴(yán)格厭氧的過程。在CytA的體外催化實(shí)驗(yàn)中，作者選取了多個(gè)臨床應(yīng)用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，發(fā)現(xiàn)其均可被CytA轉(zhuǎn)化為各自的C-7還原脫糖基的低毒產(chǎn)物，表明CytA具有一定的底物寬泛性。

系統(tǒng)發(fā)育樹分析結(jié)果表明，CytA所屬的還原酶家族廣泛分布于細(xì)菌、古菌和真菌中，而且大多數(shù)同源蛋白的功能均未表征。作者團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明CytA及其同源蛋白很可能是蒽環(huán)類抗生素生產(chǎn)菌株自我解毒的新手段。由此，CytA基因可作為基因標(biāo)簽用以挖掘更多的蒽環(huán)類抗生素，為臨床藥物篩選提供化學(xué)實(shí)體。