自噬通過細(xì)胞因子抑制血管新生（二）

2　自噬通過細(xì)胞因子抑制血管新生

在腫瘤等疾病過程中,血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要條件,血管新生促進(jìn)腫瘤生長并轉(zhuǎn)移,該過程必須經(jīng)歷“血管生成開關(guān)—細(xì)胞因子”才能發(fā)生血管新生 。新生后的血管為病變組織提供氧及營養(yǎng),抗病理性血管新生已成為抗腫瘤治療的新理念,而抗血管新生細(xì)胞因子為抗病理性血管新生提供了治療靶點。絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedprotein kinases,MAPK)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin 1,TSP-1)、色素上皮衍生生長因子(pigment epithelium derived growth factor,PEDF)、血管生成抑制因子(vascular endotllelial cell growthinhibitor,VEGI)、血管抑素等抗血管新生細(xì)胞因子,能通過激活自噬等方式抑制血管內(nèi)皮分裂和遷移,與誘導(dǎo)血管新生細(xì)胞因子相拮抗,阻止完整毛細(xì)血管形成,而抑制血管新生。

2. 1　絲裂原活化蛋白激酶與自噬

MAPK 是細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞的關(guān)鍵因子,在血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖、遷移和凋亡中發(fā)揮重要的作用。p38 MAPK 被認(rèn)為是“應(yīng)激激活”激酶,能通過磷酸化Atg5 對自噬具有負(fù)調(diào)節(jié)作用 。Roy 等研究顯示,在前列腺癌(carcinoma prostate,PCa)細(xì)胞系中,維甲酸受體(retinoic acid receptors,RARs)效應(yīng)器的過度表達(dá)抑制了MAPK 的激活,誘導(dǎo)自噬發(fā)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激, 進(jìn)而抑制血管生成。Chen等研究認(rèn)為,抑制p38 MAPK 可使肺癌CL1-5 細(xì)胞自噬減低,抑制了肺癌組織血管生成,進(jìn)而延緩了腫瘤的生長。

2. 2　基質(zhì)金屬蛋白酶與自噬

心血管系統(tǒng)疾病引起的血管重構(gòu),以及腎血管系統(tǒng)疾病引起血管改變均引發(fā)MMPs/ TIMPs 系統(tǒng)的失衡。其中,尤以MMP-9 在兩種疾病中扮演重要的角色,而MMP-9 能通過下調(diào)自噬水平減輕缺血再灌注損傷 。MMPs 的異常表達(dá)顯著促進(jìn)了骨肉瘤(osteosarcoma,OS)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在骨肉瘤快速增長的組織形成了局部低氧環(huán)境,低氧能刺激特定基因的表達(dá),增強(qiáng)腫瘤血管生成的作用。缺氧誘導(dǎo)因子-1ɑ(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1ɑ)在缺氧時表達(dá)上調(diào)后,調(diào)節(jié)MMPs 的表達(dá),促進(jìn)血管形成,增加腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲。自噬能逆轉(zhuǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞功能,在四氫汞(THC)治療骨肉瘤中,四氫汞介導(dǎo)的自噬以HIF-1ɑ 依賴的方式下調(diào)MMPs 的表達(dá),而促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和抑制血管生成,抑制了骨肉瘤的生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 。研究顯示,在人胰腺癌MMP9 表達(dá)的下調(diào)能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬,而抑制癌細(xì)胞組織中心血管的生成。

2. 3　血小板反應(yīng)蛋白-1 與自噬

血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)是一種重要的內(nèi)源性血管新生抑制因子,能通過觸發(fā)凋亡信號通路發(fā)揮其抗血管生成活性的功能 。在機(jī)體循環(huán)中,乏氧、缺血再灌注損傷、高糖和代謝紊亂等刺激下,可激活細(xì)胞自噬,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化代謝和凋亡。研究顯示,在腫瘤組織中,印記基因父系表達(dá)基因3(paternally expressed gene-3,Peg3)能誘發(fā)TSP-1的分泌,從而促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞自噬,抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞從血管基質(zhì)的遷移和增殖,抑制了新血管的生成,延緩腫瘤組織的增生和轉(zhuǎn)移。Kalas 等研究顯示,抑制TSP-1/ CD47 通路能抑制腫瘤細(xì)胞自噬,這有助于減低腫瘤組織中血管生成。

2. 4　色素上皮衍生生長因子與自噬

色素上皮衍生生長因子(PEDF)作為一種內(nèi)源分泌性多功能蛋白質(zhì),多表達(dá)于心血管組織中,并與許多心血管疾病有關(guān)。在缺氧-葡萄糖剝奪(oxygenglu-cose deprivation,OGD)模型的血管內(nèi)皮細(xì)胞中,PEDF 的表達(dá)增加,其通過自噬調(diào)節(jié)因子MAPK 激活自噬,增加了蛋白激酶Cα (protein kinase Cα,PKCα)和磷酸化PKCα(p-PKCα)的含量,抑制了血管內(nèi)皮細(xì)胞核的有絲分裂,進(jìn)而抑制血管新生 。

PEDF 激活自噬以抑制有絲分裂途徑,為靶點治療急性心肌梗死后保護(hù)心肌細(xì)胞活力和抗其他心血管疾病治療提供了新的策略。Huang 等在研究PEDF 對大腦中動脈阻塞( middle cerebral arteryocclusion,MCAO)再灌注損傷時發(fā)現(xiàn),給予PEDF 干預(yù)后,通過激活自噬進(jìn)一步促進(jìn)了對MCAO 損傷誘導(dǎo)凋亡后的腦細(xì)胞保護(hù)作用,而阻斷自噬則降低了這種作用。研究表明,PEDF 誘導(dǎo)的自噬可刺激脂質(zhì)降解。

血管生成相關(guān)細(xì)胞因子對自噬作用的影響見Fig.1。 

3　問題與展望

隨著對自噬與血管新生相互影響機(jī)制的不斷深入研究,血管新生相關(guān)細(xì)胞因子通過調(diào)控自噬在疾病中影響新生血管形成的機(jī)制也進(jìn)一步被闡明。在疾病過程中,通過血管新生相關(guān)細(xì)胞因子影響自噬。一方面,可以促進(jìn)對機(jī)體有益的新血管生成,如在機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)和骨折等愈合過程中,新血管生成有助于提供創(chuàng)面血供、新鮮肉芽生成、骨折斷端微血管連接、髓腔貫通和促進(jìn)骨折愈合;另一方面,可以抑制對機(jī)體無益的新血管生成,如在腫瘤的治療過程中,抗血管生成療法可加重腫瘤組織內(nèi)缺氧和抑制VEGF 活性,降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,藥物靶向干預(yù)血管新生相關(guān)細(xì)胞因子影響自噬而調(diào)節(jié)血管新生,進(jìn)而防治疾病已成為一種嶄新的防治疾病的手段。但是,影響血管新生的細(xì)胞因子和信號等因素繁多,且各因素間又相互影響,這也是未來研究血管新生相關(guān)細(xì)胞因子與自噬關(guān)系面臨的挑戰(zhàn),在未來隨著這些機(jī)制的闡明,將為疾病的治療提供新的思路與方法。