靶向療法可導致肺癌細胞轉錄組發(fā)生變化

由加州大學舊金山分校領導的研究團隊在治療之前和治療期間，從轉移性肺癌患者中采集了樣本，并利用單細胞 RNA 測序開展分析。通過 20,000 多個細胞的轉錄組圖譜分析，他們揭開了豐富而動態(tài)的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。這項成果發(fā)表在《Cell》雜志上，有望改善患者的治療應答。

加州大學舊金山分校的 Trever Bivona 及其同事在論文中寫道：“這些數(shù)據(jù)可幫助人們開發(fā)出消除或中和殘留病的策略，從而使晚期非小細胞肺癌患者及其他實體惡性腫瘤患者產(chǎn)生更加持久的應答。”

研究人員利用單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）技術對 30 例患者的 49 個樣本進行分析，包括 45 個肺腺癌樣本、1 個鱗狀細胞癌樣本以及 3 個腫瘤相鄰的組織樣本。一些樣本是在治療之前采集的，另一些是在治療期間或疾病進展時采集的。他們總共生成了 23,261 個細胞的基因表達譜。

對于約一半的活檢樣本，研究人員可檢測到臨床上已知的致癌驅動基因。不過在部分樣本中，他們還發(fā)現(xiàn)了之前通過大塊組織檢測未鑒定出的致癌性改變。他們指出，這表明以往的大塊組織檢測可能低估了腫瘤異質性，也解釋了完全應答的患者為何很少。

他們還將殘留病細胞的轉錄譜與治療前的細胞進行比較，發(fā)現(xiàn)殘留病細胞表達了較低水平的增殖標志物。同時，肺泡細胞特征的表達增加，這種特征與患者預后改善有關。研究人員指出，這表明治療會誘導細胞向原始狀態(tài)轉變，并且與 WNT/β-catenin 通路相關。這個通路參與了損傷修復，有可能成為治療靶點。

同樣地，研究人員還將進展期間的樣本與治療前的樣本進行了比較，發(fā)現(xiàn)有 900 多個基因出現(xiàn)上調。這些基因包括參與犬尿氨酸通路的基因，以及與腫瘤發(fā)生和炎癥通路相關的基因。

通過追蹤殘留病和進展性疾病的基因表達變化，他們發(fā)現(xiàn)有 2,000 多個基因在這兩種狀態(tài)之間存在差異。總的來說，殘留病細胞過表達的基因與肺泡細胞特征以及細胞生長和腫瘤抑制有關，而進展性疾病的細胞過表達的基因則與侵襲、細胞間通訊、分化和免疫調節(jié)有關。

研究人員指出，這些結果表明醫(yī)生有望根據(jù)不同的細胞狀態(tài)來采用適當?shù)寞煼āＫ麄冊谖闹袑懙溃骸叭绻谶m當?shù)臅r候采用，針對特定細胞的療法或阻止其進一步適應的療法有望限制腫瘤繼續(xù)進化，從而提高患者的生存率。”