不同膳食營養成分在視網膜保護方面的最新研究進展

隨著電腦、智能手機等電子產品的廣泛使用，過量光暴露引起的各類眼科疾病已成為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題，如視網膜色素變性（RP）、年齡相關性黃斑變性（AMD）、白內障、近視等。近年來，類胡蘿卜素、花色苷、不飽和脂肪酸、維生素等食源性功能因子的護眼作用引起了科學家們的廣泛關注。大量實驗表明，這些食源性功能成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡的功能，能夠通過對視網膜細胞的保護作用維持視覺健康。

近日，集美大學海洋食品與生物工程學院分析總結了視網膜光氧化損傷機理，綜述了不同膳食營養成分在視網膜保護方面的最新研究進展，系統探討了不同膳食營養組分保護視網膜細胞的關鍵作用靶點，以期為視力保護的精準膳食營養補充提供理論依據。

1 視網膜光損傷機制

視網膜處于高含氧量、高聚光、高多不飽和脂肪酸（PUFAs）的環境中，并含有多種光敏劑，因此極易受到活性氧（ROS）攻擊而導致光氧化損傷。研究表明，視網膜光損傷主要涉及視網膜色素上皮（RPE）細胞和感光細胞。視網膜光損傷機制十分復雜，到目前為止已發現的途徑有視紫紅質介導的損傷、脂褐素造成的損傷、脂質過氧化作用、炎癥反應、內質網應激（ERS），如圖1所示。

1.1 視紫紅質對視網膜光損傷的影響

視紫紅質存在于感光細胞OS盤膜中，由載脂蛋白、視蛋白和11-順式-視黃醛（11CR）組成，在視覺形成過程中起著關鍵作用。由視紫紅質介導的視覺循環異常是引起視網膜光損傷的重要原因之一。研究表明，視紫紅質光漂白會釋放出大量的ATR，引起視網膜光毒性。此外，如果釋放的ATR不能及時從感光細胞中清除，游離的ATR將通過吞噬或擴散進入RPE細胞，誘導嚴重的細胞毒性，破壞RPE細胞膜通透性，引起線粒體損傷，導致視網膜變性。

1.2 脂褐素對視網膜光損傷的影響

脂褐素是視紫紅質等類視黃醛代謝后在RPE細胞內沉積的產物，具有光毒性。脂褐素包含20多種熒光物質，其中N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺（A2E）為主要熒光物質，RPE細胞內所有脂褐素的毒性主要取決于A2E的總量。由于RPE溶酶體中缺乏消化脂褐素的酶，導致其無法被代謝清除，A2E在RPE細胞中的累積被認為與AMD和Stargardt病等視網膜相關疾病的發生和發展有關。

1.3 脂質過氧化對視網膜光損傷的影響

越來越多的實驗證據表明，PUFAs的脂質過氧化是光誘導視網膜損傷的重要原因。感光細胞OS盤膜中富含PUFAs，內節段含有豐富的線粒體，具有較高的氧張力，極易受到ROS和脂質過氧化產生的高活性醛類化合物的攻擊，如4-羥基壬烯酸（4-HNE）、4-羥基己烯醛（4-HHE）和丙二醛（MDA）。這些高活性醛類化合物與蛋白質、核酸發生非酶羰基化反應，引起RPE細胞功能障礙和光感受器細胞損傷。本課題組前期研究發現，氧化型PUFAs對RPE細胞有顯著毒性作用，藍莓多酚處理可抑制脂質過氧化，減少醛類化合物的生成，緩解細胞凋亡。可見，抑制視網膜中PUFAs脂質過氧化是保護視網膜免受光損傷的有效途徑。

1.4 炎癥反應對視網膜光損傷的影響

核因子-κB（NF-κB）為調控炎癥反應相關基因的關鍵轉錄因子。研究發現，可見光誘導視網膜光氧化損傷后，NF-κB信號通路被激活，MCP-1、IL-6和IL-1β等炎癥因子表達量升高，引發炎癥反應，進一步加劇氧化損傷。光照誘導的感光細胞損傷模型中，NF-κB和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達量升高，誘導視網膜退行性疾病的發生，抑制炎癥反應可以減少ROS生成，緩解感光細胞凋亡。因此，調節炎癥反應對維持視網膜細胞內穩態具有重要意義。

1.5 ERS對視網膜光損傷的影響

內質網是調節蛋白質合成、加工和運輸的重要細胞器，參與維持細胞內環境的動態平衡。過量光暴露會打破RPE細胞內氧化還原平衡狀態，產生大量ROS，擾亂內質網蛋白質折疊，導致未折疊或錯誤折疊的蛋白質積累，觸發ERS，并引發一系列的保護性級聯信號反應，稱為未折疊蛋白反應（UPR）。越來越多的研究表明ERS在AMD和RP等視網膜退行性疾病的發生發展中發揮重要作用。ERS可能是今后研究視網膜退行性疾病機制的重要靶點。

2 膳食營養組分應用于光損傷

2.1 類胡蘿卜素

類胡蘿卜素是一種疏水生物活性分子，它廣泛存在于動物、植物、真菌和藻類中。依據其化學結構的元素組成，類胡蘿卜素可分為碳氫類的胡蘿卜素和含氧衍生物的葉黃素兩類。類胡蘿卜素是哺乳動物必不可少的營養物質，其自身無法合成，必須從飲食中攝入。許多基礎和臨床研究已經報道了類胡蘿卜素在眼睛中的抗氧化和抗炎特性。近年來，類胡蘿卜素的視力保護功能備受關注，對其作用機制的研究也有新的進展，然而類胡蘿卜素的護眼機制還未完全闡明。

2.1.1 β-胡蘿卜素

β-胡蘿卜素是VA的前體，在包括視覺在內的許多生物過程中發揮重要作用。目前在自然界發現的類胡蘿卜素超過700 種，其中有50 種經人體代謝后可以轉化為VA，尤其以β-胡蘿卜素的轉化活性最高。VA是維持人體上皮細胞健康、影響細胞調節和分化的必需維生素。VA缺乏會使眼瞼、眼結膜等的上皮細胞受到破壞，引起眼睛表面的杯狀細胞丟失，加速眼表上皮的角質化，是引起干眼癥的原因之一。研究表明，攝食富含β-胡蘿卜素的水果和蔬菜有助于機體VA的補充，緩解干眼癥。因此，β-胡蘿卜素可被用作以食品為基礎的補充劑，以減少VA缺乏。然而，有關β-胡蘿卜素對視網膜光損傷的干預作用還鮮有報道。

2.1.2 葉黃素與玉米黃素

葉黃素和玉米黃素是葉黃素類胡蘿卜素，主要來源于綠葉蔬菜、蛋黃、玉米和南瓜。葉黃素和玉米黃素是能夠通過BRB并在人類視網膜黃斑區積累的類胡蘿卜素，被稱為黃斑色素。研究發現最短波長的可見光（藍光，400～500 nm）每光子攜帶的能量最高，與視網膜的光損傷有關。人類的眼睛已經發展出兩種機制來減弱藍光的傳輸：其一是晶狀體對藍光傳輸的衰減；其二是通過黃斑色素過濾機制獲得額外保護。黃斑色素有助于吸收藍光，其峰值吸收波長約為450 nm。已有研究證明，這些黃斑色素可以過濾大約40%的藍光。然而，目前有關黃斑色素作為藍光過濾器的作用機制尚不完全清楚。

葉黃素與玉米黃素具有良好的抗氧化活性。此外，黃斑色素還能通過“間接機制”來發揮抗氧化作用。黃斑色素能通過單線態氧、光敏劑的直接淬滅、減少脂質過氧化產物和A2E的產生以及提高抗氧化酶的活性來發揮抗氧化作用。葉黃素與玉米黃素可以抑制炎癥反應。研究發現膳食攝入葉黃素可以緩解炎癥，并在體內抑制TNF-α、IL-6和IL-8的產生，并且補充葉黃素能抑制藍光照射后大鼠血清中C反應蛋白、TNF-α和IL-6水平的升高，表明葉黃素保護視網膜組織免受藍光損傷的能力部分是通過降低炎癥和促炎細胞因子的水平來實現的。葉黃素抑制炎癥的潛在機制與調節炎癥相關基因的表達以及抑制炎癥因子和促炎細胞因子的產生有關。

另外，葉黃素與玉米黃素還能夠通過其他機制發揮視覺保護作用。研究表明葉黃素能夠激活IRE1-XBP1、ATF6和ATF4通路及其下游激活劑，對ARPE-19細胞中高血糖介導的ER應激具有治療作用。一項研究發現小鼠補充玉米黃素可以保護維甲酸免受光化學修飾的影響，并改善光誘導的視網膜損傷。黃斑色素光密度（MPOD）是衡量黃斑區中葉黃素與玉米黃素濃度的指標。流行病學調查及相關研究表明，膳食補充葉黃素和玉米黃素可以提高MPOD，改善視功能并減少老年人中AMD的發生。近年來部分葉黃素與玉米黃素對減少AMD發生的研究匯總如表1所示。

2.1.3 巖藻黃素和蝦青素

巖藻黃素是褐藻中最豐富和最具特色的色素之一，可以吸收波長在450～540 nm范圍內的可見光。本課題組前期研究發現，從海帶中提取的巖藻黃素對可見光誘導的視網膜損傷有保護作用：體外實驗結果表明，巖藻黃素在抑制血管內皮生長因子（VEGF）過表達、抗衰老、提高吞噬功能、清除ROS等方面比葉黃素具有更好的生物活性；體內實驗也證實了巖藻黃質在保護視網膜免受光損傷方面效果優于葉黃素。這種優異的生物活性可能歸功于其獨特的結構特征。后期實驗結果表明，巖藻黃素通過調節Nrf2信號通路對可見光誘導的RPE細胞吞噬功能障礙有明顯的改善作用。巖藻黃素還可通過下調RPE細胞凋亡和細胞黏附因子蛋白表達，降低炎癥反應，維持BRB的完整性，預防糖尿病視網膜病變。這些結果表明巖藻黃質在臨床上可能比葉黃素更有效地解決眼部問題。巖藻黃素有望成為未來重要的眼部營養素。

蝦青素是葉黃素家族中的天然紅色類胡蘿卜素，通常存在于海洋生物中，尤其是在微藻類和海洋動物產品中，例如鮭魚、蝦和龍蝦。由于獨特的分子結構，蝦青素具有一些重要的生物學特性，主要表現為強抗氧化、抗炎和抗凋亡活性。蝦青素有可能作為一種潛在的營養制劑來預防或治療糖尿病患者的視網膜功能障礙。

2.2 多酚

2.2.1 花色苷

花色苷為自然界中水溶性的可食用植物色素，廣泛分布于深色的蔬菜、漿果和谷物中?，F有研究表明攝入花色苷對視力具有保護功效，其作用機制涉及多種途徑，包括促進視紫紅質再生、增強抗氧化系統、抑制炎癥、抗衰老和緩解ERS等。視網膜中的視紫紅質可能是花色苷的作用靶點之一。感光細胞通過視紫紅質漂白觸發視覺傳導，隨著花色苷改善夜視功能的報道不斷涌現，人們開始關注花色苷與視紫紅質的相互作用。研究表明，膳食矢車菊素-3-葡萄糖苷（C3G）能夠促進視紫紅質再生，但其具體機制仍不明確?；ㄉ湛赏ㄟ^清除ROS及激活內源性抗氧化通路從而抑制氧化應激。本課題組前期研究發現，藍莓花色苷能抑制脂質過氧化反應，其機制涉及清除ROS及抑制VEGF過表達。有關花色苷的抗炎活性也已有多項研究證實。此外，花色苷還能緩解ERS。

2.2.2 其他多酚

除花色苷外，還有一些多酚具有良好的護眼功能。例如，槲皮素能緩解藍光和紫外線誘導的細胞凋亡。兒茶素可顯著下調糖尿病視網膜病變大鼠NF-κB和促炎介質（IL-1β、IL-6、TNF-α）的表達。阿魏酸可減輕碘酸鈉誘導的視網膜變性小鼠細胞損傷，口服阿魏酸可以為視網膜提供保護作用。大量研究表明多酚可有效保護視力，維持視網膜正常功能。但目前的研究大多集中于花色苷，對其他多酚研究較少，有待進一步研究。

2.3 長鏈不飽和脂肪酸

感光細胞OS盤膜中含有豐富的PUFAs，對人類正常的視網膜活動和視力保護具有重要作用。DHA是感光細胞中含量最豐富的PUFAs，能夠延緩感光細胞凋亡，促進細胞分化，提高視蛋白的表達，視網膜DHA的減少還會影響視敏度和全視野ERG。二十碳五烯酸（EPA）可以調節脂蛋白的代謝，抑制炎癥化合物的表達，這些炎癥化合物可以破壞細胞外基質，包括Bruch膜，并導致新生血管AMD。補充PUFAs可能會加劇視網膜光損傷，服用PUFAs補充劑的患者應該避免或減少暴露在高光強條件下。

2.4 牛磺酸

牛磺酸是一種含硫非蛋白氨基酸，可以促進視網膜的分化和發育，改善細胞生長條件，維持視網膜正常功能，延長視網膜細胞生存期。結果表明，牛磺酸可緩解變性視網膜中的氧化應激，增加RGC和感光細胞存活率，補充牛磺酸可能是青光眼、RP的一種治療方法。

2.5 維生素類

VA是人體必需維生素，主要在小腸吸收，參與視紫紅質的形成。夜盲癥是由視桿細胞功能障礙引起的。VB2（核黃素）的缺乏會導致結膜炎等眼科疾病。流行病學研究表明，服用5 mg VB2（3 次/d）能夠有效緩解季節性角膜炎；如果結合VB3（煙酰胺）（25 mg，3 次/d）服用，效果更佳。谷物的表皮層含有豐富的VB，但在谷物加工過程中丟失十分嚴重，長期食用精制的大米和淀粉而缺乏必要的粗糧攝入，往往會導致VB缺乏癥。報道顯示，服用500 mg/d VC能夠改善眼睛刺痛、眼睛分泌物多等癥狀；使用VC眼藥水能夠有效緩解過敏性和感染性結膜炎，但其具體機理還不清楚。此外，流行病學研究發現膳食中VC的攝入量與白內障發病率呈負相關。VD對圓錐形角膜病也有一定治療效果。VE和VC具有抗炎活性，對眼科炎癥疾病有一定的療效。

3 結 語

綜上所述，過量光暴露會導致視網膜感光細胞及RPE細胞凋亡，破壞視網膜的結構與功能。氧化應激、炎癥反應、ERS是光誘導視網膜損傷的主要原因?；ㄉ?、類胡蘿卜素及VC、VE等具有良好的抗氧化及抗炎活性；葉黃素、玉米黃素能夠過濾藍光，減弱藍光光照強度；部分功能因子如VA和花色苷還能通過促進視紫質再生參與視傳導，具有抑制視網膜細胞凋亡等生物活性；此外，不飽和脂肪酸和?；撬崮軌虼龠M視網膜細胞分化和發育，改善視功能?？梢姡ㄉ铡㈩惡}卜素等營養成分可以作為功能性食品和輔助治療劑來預防和治療視網膜光損傷。

未來可重點從以下方面研究膳食營養組分改善視網膜光氧化損傷作用及相關機理：1）膳食營養成分改善視網膜氧化損傷機制涉及調控氧化應激、炎癥反應和ERS等通路，但各通路間聯合調控機制尚未明確，還有待進一步證實。2）花色苷、類胡蘿卜素等膳食組分存在化學性質不穩定、生物利用率低等問題，提高其穩定性及生物利用度可能更有利于發揮其預防視網膜光損傷的功能。3）不同營養成分在調控途徑方面的差異性賦予其在改善視力方面的潛在協同效應，這有助于通過合理膳食搭配實現精準營養補充，從而保護視力。