全基因組遺傳篩選揭示了人類色素沉著的決定因素

近日，斯坦福大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表題了最新研究論文，該研究利用黑色素的光散射特性對(duì)黑色素形成的調(diào)節(jié)因子進(jìn)行了全基因組篩選。該研究確定了169個(gè)功能多樣的基因，這些基因聚集在黑色素小體的生物發(fā)生、內(nèi)體運(yùn)輸和基因調(diào)控上，其中135個(gè)與色素沉著有關(guān)，這是以前未知的。

該研究進(jìn)一步揭示了KLF6作為體內(nèi)調(diào)節(jié)黑色素小體成熟和色素沉著的轉(zhuǎn)錄因子的功能，以及內(nèi)體運(yùn)輸?shù)鞍證OMMD3在調(diào)節(jié)黑色素小體pH中的功能。該研究揭示了大量的黑色素促進(jìn)基因，對(duì)人類變異、細(xì)胞生物學(xué)和醫(yī)學(xué)具有廣泛的意義。

皮膚和頭發(fā)顏色是遺傳衍生的特征，在人群之間和人群內(nèi)部高度可變，并由黑色素的數(shù)量、類型和分布決定。黑素細(xì)胞發(fā)育起源于胚胎神經(jīng)嵴細(xì)胞，位于表皮，并在稱為黑色素小體的亞細(xì)胞溶酶體相關(guān)細(xì)胞器中合成黑色素。在黑色素合成過(guò)程中，黑色素小體經(jīng)歷了典型的成熟階段，其中I期黑色素小體含有腔內(nèi)小泡，II期黑色素小體沉積PMEL原纖維，在其上發(fā)生黑色素生成，III期和IV期黑色素小體分別代表部分和完全黑色素化的黑色素小體。成熟的黑色素小體被細(xì)胞外運(yùn)輸?shù)街車谋砥そ琴|(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚和頭發(fā)色素沉著。

人類色素沉著的關(guān)鍵見(jiàn)解來(lái)自與色素沉著不足和色素沉著過(guò)多疾病相關(guān)的基因定位，以及人類正常范圍皮膚和頭發(fā)顏色變異的候選基因和全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)。此外，對(duì)模式生物的研究，特別是對(duì)小鼠皮毛顏色的研究，已經(jīng)揭示了與色素沉著有關(guān)的基因和途徑，其中許多都集中在黑色素合成途徑上。盡管如此，GWASs估計(jì)了在特定人群中發(fā)現(xiàn)的主要膚色遺傳變異的累積貢獻(xiàn)，只能解釋所分析人群中相對(duì)較小的一部分膚色變異(23 -35%)。同樣，使用基于GWAS匯總統(tǒng)計(jì)的方法，作者估計(jì)來(lái)自UK Biobank (UKBB)的英國(guó)白人個(gè)體中，只有15.2%的膚色變異可以用與該人群的全基因組顯著膚色GWAS匹配的基因組區(qū)域集來(lái)解釋。綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，盡管人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了控制人類色素沉著的關(guān)鍵基因座，但其他有貢獻(xiàn)的基因座仍有待發(fā)現(xiàn)。

黑色素是一種異質(zhì)且結(jié)構(gòu)不明確的生物聚合物，包括兩種形式，即黑色或棕色的真黑色素和紅色或黃色的現(xiàn)象黑色素。產(chǎn)生的黑色素的數(shù)量和類型決定了其物理化學(xué)性質(zhì)，如高折射率，這構(gòu)成了黑色素特有的吸光和散射特性的基礎(chǔ)。這些被認(rèn)為是保護(hù)皮膚免受陽(yáng)光照射相關(guān)損傷的關(guān)鍵。

該研究證明了細(xì)胞黑色素濃度確實(shí)決定了色素細(xì)胞的光散射特性。利用這一特征，并使用SSC作為黑色素水平的代表，進(jìn)行了基于CRISPR-Cas9的遺傳篩選，以鑒定人類色素沉著的調(diào)節(jié)因子，從而發(fā)現(xiàn)了169個(gè)具有黑色素生成前功能的候選基因。該研究驗(yàn)證了篩選命中的一個(gè)子集，證實(shí)了它們?cè)趤?lái)自深色皮膚個(gè)體的原代黑素細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，以及它們參與黑色素小體生物發(fā)生的不同階段。此外，通過(guò)后續(xù)的功能研究，該研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子KLF6在體內(nèi)黑色素小體成熟和色素沉著中的作用，以及內(nèi)體運(yùn)輸?shù)鞍證OMMD3在調(diào)節(jié)黑色素小體pH中的作用。因此，該研究將為進(jìn)一步研究人類膚色多樣性的遺傳結(jié)構(gòu)提供豐富的資源。