系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)細菌毒素的抗細菌和抗真菌活性
1. 新型多態(tài)性毒素的發(fā)現(xiàn)：開發(fā)了一種計算框架，系統(tǒng)篩選了來自105,438個微生物基因組的多態(tài)性毒素候選基因，識別出217個潛在毒素結構域。從中篩選并驗證了9種新型毒素C端結構域，這些毒素對細菌（如大腸桿菌）和真菌（如釀酒酵母）表現(xiàn)出強毒性。這些毒素存在于多種微生物門類中，包括許多病原菌（如銅綠假單胞菌、沙門氏菌和肺炎克雷伯菌）。
2. 毒素的功能與作用機制
毒素的殺傷機制：部分毒素（如PT1和PT7）具有DNA內切酶活性，通過降解宿主DNA實現(xiàn)毒性作用。某些毒素（如PT4和PT9）通過攻擊細胞膜導致目標細胞膜完整性喪失。毒素（如PT2和PT6）通過抑制細胞分裂或破壞細胞壁導致細胞形態(tài)異常。 毒素的靶向特異性：毒素表現(xiàn)出針對不同目標（細菌或真菌）的選擇性，并顯示出對特定病原體的高效殺傷力。
3. 免疫基因的發(fā)現(xiàn)與功能：發(fā)現(xiàn)了5種新型伴隨免疫基因，這些基因能保護毒素產生的宿主細胞免受自我毒害。實驗表明免疫蛋白與毒素形成復合物，通過遮蓋毒素的催化位點阻止其毒性作用。
4. 抗菌和抗真菌活性：毒素對革蘭氏陽性細菌和多種致病真菌表現(xiàn)出強效殺傷作用。某些毒素（如PT4和PT9）顯示出對人類病原真菌的高效殺傷能力，但對無脊椎動物和哺乳動物細胞無毒性。毒素在細菌-真菌競爭中發(fā)揮重要生態(tài)作用。例如，一些毒素能夠顯著抑制植物病原真菌（如尖孢鐮刀菌）的菌絲生長和孢子萌發(fā)。
5. 毒素的三維結構解析：通過三維結構解析（包括晶體結構和AlphaFold預測），揭示了毒素的獨特蛋白折疊和催化位點。解析了PT1和PT7的催化活性位點，并證明這些毒素是通過與金屬離子（如Mg2?）結合實現(xiàn)核酸酶活性的。
6. 生態(tài)學和進化意義：毒素在各種生態(tài)系統(tǒng)（如水生環(huán)境、植物相關生態(tài)系統(tǒng)和宿主相關環(huán)境）中廣泛存在，并對微生物群落的動態(tài)平衡產生深遠影響。毒素通常通過III型、V型或VI型分泌系統(tǒng)傳遞，其靶向多樣性可能由分泌系統(tǒng)的適應性調控。
7. 潛在應用：毒素的選擇性和高效殺傷作用為開發(fā)新型抗生素提供了可能，特別是在抗生素耐藥性問題日益嚴重的背景下。毒素的核酸酶活性為基因編輯技術和其他生物技術應用提供了新的工具。
