TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)

一個(gè)發(fā)生在膜上的磷酸化引起轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入核內(nèi)的途徑由轉(zhuǎn)化生長因子TGFβ 信號(hào)引發(fā)。TGFβ 家族包括許多相關(guān)的多肽配體，能結(jié)合在有兩種類型亞基的受體上。兩個(gè)亞基都有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性(事實(shí)上，所有的絲氨酸/蘇酸酸受體激酶都是TGFb受體家族的成員)。

配體與II型受體結(jié)合，產(chǎn)生與I型受體具有高親和性的受體-配體復(fù)合物，形成一個(gè)四聚體，其中II 型受體磷酸化I 型受體。這些受體在下述情況有不同：當(dāng)與TGFβ 同源的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenic protein，BMP) 結(jié)合時(shí)，I和II受體對配體親和性都很低，但是亞基結(jié)合型具有很高的親和性。

一旦活性復(fù)合體形成，I型受體磷酸化胞質(zhì)內(nèi)的Smad家族。通常Smad激活子需要在其C端的SSXS處被磷酸化，使其與同類Smad4 形成異二聚體。異型二聚體轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)，與DNA 結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄。

9 種Smads 蛋白質(zhì)可分為三個(gè)不同功能的類型。途徑-特異性激活子(Activator)Smad2、3(調(diào)節(jié)TGFb/Actavin活化素信號(hào))；Smad1、5(激活BMP 信號(hào)傳導(dǎo))；Smad4是普遍能與所有途徑-特異性Smads 形成二聚體的伴侶蛋白(Partner)。抑制子(Repressor)Smads 作為激活子Smads 的競爭性抑制子，為該途徑提供了另一個(gè)水平的復(fù)雜度。TGFb超家族中每一個(gè)配體結(jié)合一個(gè)特殊的受體，沿著有特色的Smads 蛋白質(zhì)組合物傳導(dǎo)信號(hào)。很多其它蛋白質(zhì)與Smads二聚體結(jié)合，并影響其對轉(zhuǎn)錄的作用能力。

這種類型的信號(hào)系統(tǒng)在早期胚胎發(fā)育中十分重要，它們是誘導(dǎo)特異組織發(fā)育途徑一部分(典型的是骨的形成和中胚層的發(fā)育)。由于TGFb是強(qiáng)生長抑制因子，該途徑也涉及腫瘤抑制過程。TGFβ II 型受體通常在遺傳性(Nonpolyposis colorectal) 癌中被抑制，并在人類胰臟癌中50%在Smad4發(fā)生突變。

與Ras-MAPK途徑相比，JAK-STAT 和TGFβ 途徑的一個(gè)顯著特點(diǎn)是其組織簡單明了。這些途徑的特異性依賴位于膜上的多種成分，首先是不同的JAK-STAT 組合，其次是不同的Smad 蛋白質(zhì)。一旦途徑被觸發(fā)，它以直接的線性模式行使功能。質(zhì)膜上被磷酸化的成分(JAK-STAT 途徑中的STAT，TGFβ 中的Smad)本身提供了轉(zhuǎn)運(yùn)到核內(nèi)并激活轉(zhuǎn)錄的單位——或許是定位作用的最終證明。