第三節(jié) 膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
與脂溶性的化學(xué)信號(hào)不同，親水性信號(hào)分子(所有的肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)和各種細(xì)胞因子等)均不能進(jìn)入細(xì)胞。它們的受體位于細(xì)胞表面。這些受體與信號(hào)分子結(jié)合后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列生物化學(xué)變化，從而使細(xì)胞的功能如生長(zhǎng)、分化及細(xì)胞內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的分布等發(fā)生改變，以適應(yīng)微環(huán)境的變化和機(jī)體整體需要。這一過程可以稱之為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，信號(hào)分子不進(jìn)入細(xì)胞。雖然有些信號(hào)分子與受體結(jié)合后可以發(fā)生內(nèi)化(internalization)，但這不是主要的作用方式。這種位于膜表面的受體所介導(dǎo)的信號(hào)傳遞主要表現(xiàn)為，各種參與信號(hào)傳遞的信號(hào)分子的構(gòu)象、濃度或分布發(fā)生變化，各種信號(hào)分子之間發(fā)生相互識(shí)別和相互作用。
一、膜受體的分類
隨著越來越多的膜表面受體被純化，其結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的方式逐步得以闡明。目前，按照受體的結(jié)構(gòu)及其作用方式可將其分為三大類。這三大類受體在配體種類、受體的一般結(jié)構(gòu)和功能及細(xì)胞對(duì)之發(fā)生反應(yīng)的方式上有所不同，見表21－2。
Table 21－2 Classification of Membrane Receptors:Characteristics of Three Groups of Receptors
Characteristics Ion Channel
Receptors G-Protein-Linked
receptors Recetpors with a Single
Transmembrane Domain Endogenous ligands Neurotransmitter Neurotransmitter Growth factor hormone Hormone Cytokine Auloacoid Chemotactic factor Exogenous stimulant Structure Oligomer with a pore Probably monomer Monomer of oligoner with (±）catalytic domain Number of transmem Four per subunit Seven One per subunit bane segments Function Ion channel Activation of G proteins Tyrosine kinase Giuanylate cyclase(?) Cellular responses Depolarization or Depolarization or Regulation of function hyperpolarization hyperpolarization and expression of Regulation of function proteins and expression of Proliferation or proteins differentiation
二、膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理
(一)離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體。這種離子通道與受電位控制的離子通道及受化學(xué)修飾調(diào)控的離子通道不同，它們的開放或關(guān)閉直接受配體的控制，其配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。
圖21－8顯示了作為離子通道受體的典型代表－乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模式。乙酰膽堿受體是由5個(gè)同源性很高的亞基構(gòu)成，包括2個(gè)α亞基，1個(gè)β亞基，1個(gè)γ亞基的和1個(gè)δ亞基。每一個(gè)亞基都是一個(gè)四次跨膜蛋白，分子量約60kd，約由500個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。推測(cè)跨膜部分為四條α螺旋結(jié)構(gòu)，其中一條α螺旋含較多的極性氨基酸，就是由于這個(gè)親水區(qū)的存在，使五個(gè)亞基共同在膜中形成一個(gè)親水性的通道。乙酰膽堿的結(jié)合部位位于α亞基上。
乙酰膽堿受體可以以三種構(gòu)象存在(圖21-9)。兩分子乙酰膽堿的結(jié)合可以使之處于通道開放構(gòu)象，但即使有乙酰膽堿的結(jié)合，該受體處于通道開放構(gòu)象狀態(tài)的時(shí)限仍十分短暫，在幾十毫微秒內(nèi)又回到關(guān)閉狀態(tài)。然后乙酰膽堿與之解離，受體則恢復(fù)到初始狀態(tài)，做好重新接受配體的準(zhǔn)備。
離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位的改變，可以認(rèn)為，離子通道受體是通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞的功能的。
離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體，也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受體。
(二)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
G蛋白偶聯(lián)型受體包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，在味覺、視覺和嗅覺中接受外源理化因素的受體亦屬G蛋白偶聯(lián)型受體。這類受體在結(jié)構(gòu)上均為單體蛋白，氨基末端位于細(xì)胞外表面，羧基末端在胞膜內(nèi)側(cè)。完整的肽鏈要反復(fù)跨膜七次(圖21-10)，因此亦有人將此類受體稱為七次跨膜受體。由于肽鏈反復(fù)跨膜，在膜外側(cè)和膜內(nèi)側(cè)形成了幾個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它們分別負(fù)責(zé)與配體(化學(xué)、物理信號(hào))的結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。其胞漿部分可以與一種GTP結(jié)合蛋白(簡(jiǎn)稱G蛋白)相互作用，這種G蛋白是該信號(hào)傳遞途徑中的第一個(gè)信號(hào)傳遞分子，這也是這類受體被稱為G蛋白偶聯(lián)型受體的原因。
G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)傳遞過程包括
(1)配體與受體結(jié)合，
(2)受體活化G蛋白；
(3)G蛋白激活或抑制細(xì)胞中的效應(yīng)分子；
(4)效應(yīng)分子改變細(xì)胞內(nèi)信使的含量與分布，
(5)細(xì)胞內(nèi)信使作用于相應(yīng)的靶分子，從而改變細(xì)胞的代謝過程及基因表達(dá)等功能。本節(jié)將逐一介紹這一過程的主要環(huán)節(jié)。
1.G蛋白的循環(huán)或活化(G Protein Cycle)
G蛋白偶聯(lián)型受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一個(gè)信號(hào)傳遞分子是G蛋白，其活化過程稱為G蛋白循環(huán)。
G蛋白以α、βγ亞基三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。α亞基已發(fā)現(xiàn)有20余種，分子量為36～52kd。α亞基具有多個(gè)活化位點(diǎn)，其中包括可與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位、與βγ亞基相結(jié)合的部位、GDP或GTP結(jié)合部位以及與下游效應(yīng)分子相互作用的部位等等。α亞基還具有GTP酶活性。α亞基結(jié)合GDP時(shí)是無活性狀態(tài)，而與GTP結(jié)合時(shí)則為有活性狀態(tài)，GTP的水解又使其返回?zé)o活性狀態(tài)。
G蛋白中的β和γ亞基亦有數(shù)種，但不及α亞基種類多。在細(xì)胞內(nèi)，β和γ亞基形成緊密結(jié)合的二聚體，只有在蛋白變性條件下方可解離，因此可以認(rèn)為它們是功能上的單體。βγ亞基的主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。近年來的研究表明，βγ亞基亦可作用于其下游效應(yīng)分子。
G蛋白循環(huán)的具體過程可見圖21-11。當(dāng)物理或化學(xué)信號(hào)刺激受體時(shí)，受體活化G蛋白使之發(fā)生構(gòu)象改變。α亞基與GDP的親和力下降，結(jié)合的GDP為GTP所取代。α亞基結(jié)合了
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