心力衰竭的發(fā)病機(jī)制

心力衷竭的本質(zhì)是心肌收縮性減弱。為了理解有關(guān)的問題，本節(jié)將首先簡(jiǎn)要地復(fù)習(xí)心肌收縮的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，然后討論心力衰竭的一般發(fā)病機(jī)制，以及肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭的機(jī)制。

　　心肌的收縮物質(zhì)是組成粗、細(xì)肌絲的心肌蛋白。粗肌絲的主要成分是肌球蛋白（myosin），其分子量約50萬，全長(zhǎng)1500A，一端為桿狀的尾部，另一端為粗大的頭部（S ₁ ），二者之間是能彎曲的頸部（S ₂ ）。頭部又分成兩片，是ATP酶的活動(dòng)中心，它在肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白之間的搭橋和粗細(xì)肌絲之間的滑行中起著重要作用。細(xì)肌絲的主要成分是肌動(dòng)蛋白（actin），分子量47.000，分子呈球狀，串聯(lián)而成雙鏈螺旋狀的細(xì)肌絲纖維。在雙鏈間的溝槽內(nèi)，桿狀的向肌球蛋白（tropmyosin）和肌動(dòng)蛋白卷曲在一起，每距400A處還有一個(gè)肌鈣蛋白（troponin）分子。向肌球蛋白和肌鈣蛋白是調(diào)節(jié)蛋白，本身不起收縮作用，但能調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的聯(lián)結(jié)，而使心肌纖維發(fā)生收縮和舒張。肌鈣蛋白由三個(gè)亞單位組成，即向肌球蛋白亞單位（tropotroponin,TnT）、抑制亞單位（inhibrtor troponin, TnI）鈣結(jié)合亞單位（calciumcombining troponin, TnC）在心肌興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用（圖12－1、2）。

圖12－1 心肌收縮蛋白和調(diào)節(jié)蛋白　　　　　　　　　　
A.肌球蛋白分子結(jié)構(gòu)模式圖，說明見正文?！　　　　　?br style="box-sizing: border-box;"/>B.肌動(dòng)蛋白分子呈球形，串聯(lián)而成雙鏈螺旋狀的細(xì)肌絲。
　向肌球蛋白在兩個(gè)肌動(dòng)蛋白鏈之間?！　　　　　　　?br style="box-sizing: border-box;"/>　每隔400A有一肌鈣蛋白復(fù)合體。　　　　　　　　　　
C.示粗、細(xì)肌絲在收縮與舒張時(shí)的相互關(guān)系。

　　Ca ²⁺ 在心肌興奮時(shí)的電活動(dòng)與機(jī)械收縮之間起偶聯(lián)作用。當(dāng)心肌除極化時(shí)，Ca ²⁺ 從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到心肌細(xì)胞的胞質(zhì)中，同時(shí)也從肌質(zhì)網(wǎng)釋放入胞質(zhì)。因此胞質(zhì)內(nèi)Ca ²⁺ 濃度升高（由10 ^-8 M升至10 ^-5 M）。此時(shí)肌鈣蛋白的TnC即迅速與Ca ²⁺ 結(jié)合。這種結(jié)合相繼使TnC和TnI的構(gòu)型發(fā)生變化，其結(jié)果是TnI從肌動(dòng)蛋白移開。這種構(gòu)型變化又可通過TnT影響向肌球蛋白的位置，使向肌球蛋白旋轉(zhuǎn)到肌動(dòng)蛋白兩條螺旋狀鏈的深溝中，從而使肌動(dòng)蛋白的受點(diǎn)暴露而與肌球蛋白頭部相接觸，形成橫橋。S ₁ 的ATP酶隨即作用于ATP而釋放能量，肌動(dòng)球蛋白（actomyosin）乃發(fā)生收縮。心肌收縮后，由于Ca ²⁺ 又重新移到細(xì)胞外及進(jìn)入肌質(zhì)網(wǎng)，胞質(zhì)內(nèi)Ca ²⁺ 濃度又降至10 ^-8 M。此時(shí)，肌鈣蛋白的TnC失去了Ca ²⁺ ，TnC和TnI的構(gòu)型恢復(fù)原狀，故TnI又與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，進(jìn)而通過TnT使向肌球蛋白從肌動(dòng)蛋白的深溝中轉(zhuǎn)移出來，而恢復(fù)原來的位置。于是肌動(dòng)蛋白上的受點(diǎn)又被掩蓋，肌動(dòng)球蛋白重新解離為肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白，橫橋解除，心肌乃舒張。

圖12－2 Ca ²⁺ 與肌鈣蛋白結(jié)合引起心肌收縮的示意圖

在舒張期（左），肌鈣蛋白復(fù)合體三成分（I、C、T）使向肌球蛋白

（Tm）位于細(xì)肌絲（A）螺旋溝的外側(cè)，從而阻止細(xì)肌絲與肌球蛋白

橫橋（M）發(fā)生作用。當(dāng)Ca ²⁺ 與肌鈣蛋白C（右）結(jié)合引起一系列的

活動(dòng)使I與細(xì)肌絲分開、從而使Tm移進(jìn)細(xì)肌絲的螺旋溝中，細(xì)肌絲乃得

以與肌球蛋白橫橋相互作用而引起心肌收縮。

下文將著重討論慢性心力衰竭的發(fā)病機(jī)制。

從心肌分子結(jié)構(gòu)及興奮收縮偶聯(lián)過程的基礎(chǔ)出發(fā)，目前認(rèn)為心肌負(fù)荷過重和心肌受損等病因引起心肌收縮性減弱的一般機(jī)制大致有下述幾個(gè)方面。

一、心肌能量代謝障礙

（一）能量生成（釋放）障礙

心肌主要借各種能源物質(zhì)包括脂肪酸，葡萄糖等的有氧氧化而獲得能量。心肌細(xì)胞對(duì)氧的需要量很大，攝取能力很強(qiáng)，在正常安靜情況下，冠狀動(dòng)靜脈血氧含量差可高達(dá)14ml%?？梢姡募⊙豕┙o不足或有氧氧化過程的障礙，均可使心肌細(xì)胞內(nèi)能量生成不足而導(dǎo)致心肌收縮性減弱。

　　嚴(yán)重的 貧血 、冠狀動(dòng)脈硬化等所引起的心肌缺氧，是導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)能量生成不足的常見原因。維生素B ₁ 缺乏時(shí)，由于焦磷酸硫胺素（丙酮酸脫羧酶的輔酶）生成不足，丙酮酸的氧化發(fā)生障礙，故也可引起心肌能量生成不足。肥大的心肌也可因心肌缺氧而導(dǎo)致能量生成不足（詳后文）。

（二）能量利用障礙

心肌細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化過程中所產(chǎn)生的ATP，在心肌興奮-收縮偶聯(lián)過程中受到肌球蛋白頭部ATP酶的作用而水解，為心肌收縮提供能量。實(shí)驗(yàn)表明，部分動(dòng)物的心肌由肥大轉(zhuǎn)向衰竭時(shí)，心肌耗氧量和ATP含量并不減少而完成的機(jī)械功卻顯著減少，說明心肌利用ATP中的化學(xué)能作機(jī)械功的過程有障礙，即心肌的能量利用發(fā)生障礙。有人發(fā)現(xiàn)，隨著心肌負(fù)荷過重而發(fā)生心肌肥大時(shí)，心肌收縮蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，肌球蛋白頭部ATP酶的活性降低，ATP水解發(fā)生障礙，因此能量利用發(fā)生障礙，心肌收縮性乃因而減弱。這種現(xiàn)象也可見于老年人及甲狀腺功能低下的心臟。關(guān)于心肌收縮蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的機(jī)制尚未闡明。

　　二、興奮-收縮偶聯(lián)障礙-Ca ²⁺ 的運(yùn)轉(zhuǎn)失常

　　近年來，在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中，因Ca ²⁺ 運(yùn)轉(zhuǎn)失常引起的心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙，受到了很大重視。正常心肌在復(fù)極化時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)的ATP酶（鈣泵）被激活，從而使胞質(zhì)中的Ca ²⁺ 逆著濃度差被攝取到肌質(zhì)網(wǎng)中儲(chǔ)存；同時(shí)，另一部分Ca ²⁺ 則從胞質(zhì)中被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。于是心肌細(xì)胞胞質(zhì)Ca ²⁺ 濃度降低。心肌舒張。心肌除極化時(shí)，肌質(zhì)網(wǎng)向胞質(zhì)釋放Ca ²⁺ ，同時(shí)又有Ca ²⁺ 從細(xì)胞外液進(jìn)入胞質(zhì)，因而胞質(zhì)中Ca ²⁺ 濃度增高，心肌收縮。心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙的發(fā)生機(jī)制主要有：

圖12－3 心肌能量代謝

　　（一）肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca ²⁺ 減少有人發(fā)現(xiàn)，在過度肥大的心肌中，肌質(zhì)網(wǎng)ATP酶的活性降低，因而在心肌復(fù)極化時(shí)肌質(zhì)網(wǎng)攝取和儲(chǔ)存Ca ²⁺ 的量減少，除極化時(shí)肌質(zhì)網(wǎng)向胞質(zhì)釋放的Ca ²⁺ 也因之減少。由此所引起的心肌細(xì)胞除極化時(shí)胞質(zhì)內(nèi)Ca ²⁺ 濃度的低下可能是心肌收縮性減弱的重要原因。

　　另?yè)?jù)報(bào)道，在肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca ²⁺ 減少的同時(shí)，線粒體對(duì)Ca ²⁺ 攝取量增多，但線粒體在心肌除極化時(shí)向胞質(zhì)釋放Ca ²⁺ 的速度卻非常緩慢。Ca ²⁺ 在心肌細(xì)胞中這種異常的分布也是胞質(zhì)Ca ²⁺ 濃度降低的一個(gè)原因。此外，還有人認(rèn)為線粒體內(nèi)Ca ²⁺ 的增多可引起氧化磷酸化脫偶聯(lián)，從而使能量生成不足。

　?。ǘ┧嶂卸竞透哜浹Y Ca ²⁺ 的運(yùn)轉(zhuǎn)也受H ⁺ 和K ⁺ 的影響。在心力衰竭時(shí)有一定程度的缺氧，故可有細(xì)胞外液H ⁺ 和K ⁺ 濃度的增高。關(guān)于H ⁺ 如何影響運(yùn)轉(zhuǎn)的問題也未完全清楚。不同的作者提出過不同的假設(shè)：Katz等曾認(rèn)為H ⁺ 能在肌鈣蛋白上與Ca ²⁺ 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位置，因而在H ⁺ 過多時(shí)就能取代Ca ²⁺ 的位置而使心肌的興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。也有人報(bào)道，在H ⁺ 濃度增高時(shí)，Ca ²⁺ 與肌質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合比較牢固，除極化時(shí)肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca ²⁺ 減少，故H ⁺ 增多時(shí)，心肌的興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。前文已經(jīng)提到，正常心肌細(xì)胞在除極化時(shí)有Ca ²⁺ 從細(xì)胞外液進(jìn)入胞質(zhì)，而最近有人報(bào)道，在細(xì)胞外液H ⁺ 濃度增高時(shí)，Ca ²⁺ 的內(nèi)流減慢，故心肌興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙。

　　細(xì)胞外液中的K ⁺ 和Ca ²⁺ 在心肌細(xì)胞上有互相競(jìng)爭(zhēng)的作用。當(dāng)外液中K ⁺ 濃度升高時(shí)，動(dòng)作電位中Ca ²⁺ 內(nèi)流就減少，因而心肌胞質(zhì)中Ca ²⁺ 濃度降低，這也是引起心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙的一個(gè)因素。

　?。ㄈ┬募?nèi)去甲腎上腺素含量減少有人報(bào)道，從心力衰竭患者取得的心房活組織中。去甲腎上腺素的含量很低：從有嚴(yán)重心力衰竭而行二尖瓣置換術(shù)的患者取得的心室乳頭肌活組織中，去甲腎上腺素的含量也很少，在有的病人，含量?jī)H為正常的10％。心力衰竭時(shí)心肌去甲腎上腺素含量減少，可能是由于肥大而衰竭的心肌中酪氨酸羥化酶活性降低，因而心肌交感神經(jīng)纖維中兒茶酚胺的合成減少所致。在正常情況下，去甲腎上腺素與心肌細(xì)胞表面的β受體結(jié)合后，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，可使心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP,cCAMP一方面能促使Ca ²⁺ 內(nèi)流，另一方面又可通過蛋白激酶的活化而使心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)的一種蛋白磷酸化，從而使肌質(zhì)網(wǎng)攝取和釋放Ca ²⁺ 的速度增高?？梢娙ゼ啄I上腺素有加強(qiáng)心肌興奮-收縮偶聯(lián)的作用，而心肌內(nèi)去甲腎上腺素含量減少時(shí),心肌的興奮-收縮偶聯(lián)過程就可能發(fā)生障礙。肥大而衰竭的心肌內(nèi)去甲腎上腺素含量減少，除了可能與合成減少有關(guān)外，還可能是由于消耗過多。這是因?yàn)樾妮敵隽繙p少時(shí)，交感神經(jīng)的活動(dòng)加強(qiáng)，故交感神經(jīng)末梢包括心肌交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素增多。

　　此外，有些事實(shí)還說明心力衰竭時(shí)不僅有心肌兒茶酚胺含量的減少，而且心肌細(xì)胞腎上腺能受體的功能也發(fā)生了改變，例如在嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，β受體受異丙基腎上腺素作用時(shí)細(xì)胞內(nèi)不能產(chǎn)生正常量的cAM，提示可能此時(shí)β受體敏感性降低，因而cAMP產(chǎn)生不足。如前所述,cAMP的不足就可使Ca ²⁺ 內(nèi)流和肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca ²⁺ 不足，從而導(dǎo)致心肌興奮-收縮偶聯(lián)障礙。

在這方面，也有一些不同的見解。有人認(rèn)為，雖然心力衰竭時(shí)心肌兒茶酚胺含量減少，但因心力衰竭患者交感神經(jīng)活動(dòng)加強(qiáng)，故血液中兒茶酚胺顯著增多，而心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性也較高，故完全可能彌補(bǔ)心肌中兒茶酚胺的不足。

三、心肌的結(jié)構(gòu)破壞

嚴(yán)重缺血時(shí)的心肌壞死，以及急性炎癥時(shí)的心肌變性，壞死等可導(dǎo)致心肌收縮蛋白大量破壞，從而引起心肌收縮性顯著減弱。

關(guān)于肥大心肌轉(zhuǎn)向衰竭的機(jī)制，前文已經(jīng)有幾處提到。為了加深理解，下文將再就此問題作綜合性的概述。

心肌肥大是一種強(qiáng)有力的代償形式，然而它不是無限度的，如果病因歷久而不能被消除，則肥大心肌的功能便不能長(zhǎng)期維持正常而終轉(zhuǎn)向心力衰竭。慢性心力衰竭一般都是在心肌代償性肥大的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)生發(fā)展的。

肥大的心肌為何會(huì)轉(zhuǎn)向衰竭？這是長(zhǎng)期以來為人們進(jìn)行探討和研究的問題。目前認(rèn)為，代償性心肌肥大是一種不平衡的生長(zhǎng)形式。這種在器官、組織、細(xì)胞、分子等不同的水平上都有其特征性表現(xiàn)的不平衡生長(zhǎng)，是肥大心肌轉(zhuǎn)向功能不全的基礎(chǔ)。

（一）器官水平上的特征從整個(gè)心臟來看，不平衡生長(zhǎng)表現(xiàn)為心臟重量的增長(zhǎng)超過了支配心臟的交感神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)，因此心臟內(nèi)交感神經(jīng)分布的密集程度顯著地低于正常。而且，肥大心肌中兒茶酚胺合成減少而消耗增多，因而心內(nèi)去甲腎上腺素含量顯著減少，這種神經(jīng)支配和遞質(zhì)含量方面的變化，就會(huì)促使心肌興奮-收縮偶聯(lián)發(fā)生障礙，從而導(dǎo)致心肌收縮性減弱。

（二）組織水平上的特征表現(xiàn)在心肌內(nèi)微動(dòng)脈和毛細(xì)血管的生長(zhǎng)明顯地落后于心肌細(xì)胞體積的增長(zhǎng)，所以單位重量的肥大心肌毛細(xì)血管數(shù)目減少。對(duì)哺乳類動(dòng)物心肌微循環(huán)的活體組織研究表明，安靜時(shí)，正常動(dòng)物心肌每1mm ³ 內(nèi)約有2，300條開放的毛細(xì)血管，毛細(xì)血管平均間距為16.8μm。當(dāng)心臟負(fù)荷加重或缺氧時(shí)，毛細(xì)血管前括約肌松弛，原處于貯備狀態(tài)的約2，100條毛細(xì)血管也開放。這樣，總的功能性毛細(xì)胞管可達(dá)4.400條/mm ³ ，毛細(xì)血管間距因而減少到5.5μm。因而，由于負(fù)荷加重而增高的心肌需氧量，很快通過原運(yùn)輸加快而得到滿足。然而在心肌肥大時(shí)，則因毛細(xì)血管總數(shù)相對(duì)減少，氧的彌散間距增大，故心肌缺氧。這樣的患者在安靜的狀態(tài)下，大部分貯備毛細(xì)血管已經(jīng)開放，故當(dāng)負(fù)荷增加時(shí)，功能性毛細(xì)血管數(shù)不能再有顯著的增加，氧的彌散間距也不能明顯縮小。因此肥大心肌在負(fù)荷增加時(shí)常處于缺氧狀態(tài)，致有氧代謝減弱，能量生成不足，心肌收縮性減弱。

關(guān)于肥大心肌是否缺氧的問題，也曾有過不同的見解，因?yàn)橛腥嗽?jīng)測(cè)定過單位重量肥大心肌冠狀動(dòng)、靜脈血液氧含量差，結(jié)果與正常心肌的情況無明顯的差別，指示肥大心肌并不缺氧。

　?。ㄈ┘?xì)胞水平上的特征表現(xiàn)為細(xì)胞體積和重量的增加大于其表面積的增加，即肥大心肌的表面積與重量之比顯著降低。而細(xì)胞表面的胞膜（sarcoplasmic membrane）正是Na ⁺ -K ⁺ 、Na ⁺ -Ca ²⁺ 等離子轉(zhuǎn)運(yùn)所必經(jīng)的部位。故細(xì)胞面積的相對(duì)減少可使細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)離子的能力減弱，包括Ca ²⁺ 內(nèi)流相對(duì)不足，從而使心肌細(xì)胞的功能降低。近年來電子顯微鏡的觀察還證實(shí)、肥大心肌內(nèi)線粒體數(shù)量與心肌細(xì)胞體積的比值減小，線粒體膜表面積與心肌纖維重量的比值也明顯減少，所以肥大心肌內(nèi)生物氧化作用相對(duì)減弱。這也是肥大心肌能量生成不足的原因之一。

　　（四）分子水平上的特征 表現(xiàn)為肌球蛋白分子的重節(jié)片（頭部）和輕節(jié)片（尾部）的比值降低，即頭部在整個(gè)分子中所占的比重減少。而頭部正是ATP酶所在的部位，頭部比重的減少，就可使ATP酶的活性隨之相對(duì)降低。此外，ATP酶又受Ca ²⁺ 的激活，心力衰竭時(shí)，由于Ca ²⁺ 向肌球蛋白橫橋部位轉(zhuǎn)運(yùn)緩慢，故可使ATP酶活性進(jìn)一步降低。體外實(shí)驗(yàn)表明，衰竭心肌中ATP酶的活性約降低20～30％。ATP酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙，因而心肌收縮性減弱。

　　應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，臨床上心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，往往是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。例如，貧血和維生素B ₁ 缺乏主要引起心肌能量生成障礙，但當(dāng)心肌因負(fù)荷加重而代償性肥大，即發(fā)生心肌的不平衡生長(zhǎng)時(shí)，又可發(fā)生心肌能量利用障礙和興奮-收縮偶聯(lián)障礙。 高血壓 病慢性心瓣膜病引起心肌肥大時(shí)，固然以興奮-收縮偶聯(lián)障礙和能量利用障礙為主，然而在高度肥大的心肌中也可能存在著相對(duì)的缺血缺氧，因而也可有能量生成障礙。

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