基因芯片在臨床上的應(yīng)用
疾病診斷
基因芯片在感染性疾病、遺傳性疾病、重癥傳染病和惡性腫瘤等疾病的臨床診斷方面具有獨特的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)檢測方法相比，它可以在一張芯片同時對多個病人進(jìn)行多種疾病的檢測，無需機體免疫應(yīng)答反應(yīng)期，能及早診斷，待測樣品用量小；能特異性檢測病原微生物的亞型及變異；可幫助醫(yī)生及患者從 " 系統(tǒng)、血管、組織和細(xì)胞層次（通常稱之為 ' 第二階段醫(yī)學(xué) ' ） " 轉(zhuǎn)變到 "DNA 、 RNA 、蛋白質(zhì)及其相互作用層次（第三階段醫(yī)學(xué)） " 上了解疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，這些特點使得醫(yī)務(wù)人員在短時間內(nèi)，可以掌握大量的疾病診斷信息，這些信息有助于醫(yī)生在短時間內(nèi)找到正確的治療措施。眾所周知，腫瘤和遺傳疾病發(fā)生的根本原因是由于遺傳物質(zhì)發(fā)生了改變，檢測基因突變對于闡明腫瘤及遺傳病的分子機制、疾病的早期診斷具有重要意義。目前， Affymetrix 公司已開發(fā)出 P53 基因芯片，是將已知 P53 基因全長序列和已知突變的探針固定在芯片上，這將有助于惡性腫瘤的早期診斷。華盛頓大學(xué)的分子生物學(xué)系與病理系聯(lián)合研究了卵巢癌中基因表達(dá)譜的變化，他們將 5766 個基因探針固定于芯片上，其中 5376 個分別選自卵巢癌、卵巢表面上皮細(xì)胞及正常卵巢的 cDNA 文庫，另外還有 342 個來自 EST 克隆，包括一些已知確定的管家基因、細(xì)胞因子和因子受體基因、生長因子和受體基因、與細(xì)胞分裂相關(guān)的基因以及新近確定的腫瘤相關(guān)基因，找出在卵巢癌組織中過度表達(dá)的 30 個有 GenBank 收錄的基因，如高表達(dá)的有 CD9(GenBank 錄入號： M38690) 、 Epithelial glycoprotein (GenBank 錄入號： M32306) 、 P27 （ GenBank 錄入號： X67325 ）等，這證明了利用基因芯片分析復(fù)雜生物體系中分子變化的可行性。又如， Hacia 等在 1.28 cm ×1.28 cm 的芯片上固定了 9.66×104 個長度為 20 nt 的寡核苷酸探針，用于檢測乳腺癌基因 BRCA1 的 exon11 (3.45 kb) 中所有可能的堿基置換、插入和缺失 (1 ～ 5 bp) 突變。在 15 例患者樣品中，發(fā)現(xiàn)有 14 例有基因突變，類型包括點突變、插入及缺失等；在 20 例對照樣品中均未檢出假陽性結(jié)果。又如， Heller 等采用基因表達(dá)譜芯片研究了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腸炎基因的特征性表達(dá)活性，發(fā)現(xiàn)已知炎癥相關(guān)基因，如腫瘤壞死因子、白介素和粒細(xì)胞集落刺激因子在組織中有表達(dá)。還發(fā)現(xiàn)一些以前未知的與炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，如人基質(zhì)金屬彈性蛋白酶 (human matrix metallo-elastase) 和黑素瘤生長刺激因子 (melanoma growth stimulatory factor) 。同時，與一個來自外周血基因文庫的 1046 個 cDNA 克隆的陣列作這兩種病變狀態(tài)基因差異表達(dá)的比較，發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎組織中金屬蛋白酶組織抑制物 1 ，鐵蛋白輕鏈和錳超氧化物歧化酶表達(dá)明顯升高 。通過該研究，確定了許多基因與這兩種病變的關(guān)系，為探討基因芯片在診斷感染性疾病方面提供了新的思路。現(xiàn)在，肝炎病毒檢測芯片、多種惡性腫瘤相關(guān)病毒基因芯片等多種芯片已面市，相信不久的將來，會有更多的基因芯片用于臨床。
藥物篩選
芯片技術(shù)具有高通量、大規(guī)模、平行性等特點可以進(jìn)行新藥的篩選，尤其對我國傳統(tǒng)的中藥有效成分進(jìn)行篩選。基因芯片對于藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、多靶位同步高通量藥物篩選、藥物作用的分子機理、藥物活性及毒性評價方面都有其它方法無可比擬的優(yōu)越性，能夠從基因水平解釋藥物的作用機理，可以用基因芯片分析用藥前后機體的不同組織、器官基因表達(dá)的差異，國外幾乎所有的主要制藥公司都不同程度地采用了基因芯片技術(shù)來尋找藥物靶標(biāo)，查檢藥物的毒性或副作用。例如， Kapp U 等用包含 950 個基因探針的基因芯片比較何杰金氏病細(xì)胞系 L428 及 KMH2 與 EB 病的 B 淋巴細(xì)胞系 LGL-GK 的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)何杰金氏病源的細(xì)胞系中白細(xì)胞介素 -13 （ IL-13 ）及白細(xì)胞介素 -5 （ IL-5 ）表達(dá)異常增高，用 IL-13 抗體處理何杰金氏病院源細(xì)胞系可顯著抑制其增殖，此發(fā)現(xiàn)提示， IL-13 可能以自分泌形式促進(jìn)何杰金氏相關(guān)細(xì)胞增殖 ,IL-13 及其信號傳導(dǎo)途徑可能成為何杰金氏病治療及藥物篩選的新靶點。芯片用于大規(guī)模的藥物篩選研究可以省略大量的動物試驗，縮短藥物篩選所用時間，這可大大節(jié)省新藥開發(fā)經(jīng)費，并且可對由于不良反應(yīng)而放棄的藥物進(jìn)行重新評價，選取可適用的患者群，實現(xiàn)個性化治療。 Michael Wilson 等使用包含有肺結(jié)核桿菌基因組 PRF 的 97% 的序列的基因芯片，對應(yīng)用抗結(jié)核桿菌藥物異煙肼誘導(dǎo)前后表達(dá)的變化，結(jié)果證明肺結(jié)核桿菌中脂肪酸合成酶 Ⅱ 、 FbpC 、 efpA 、 fadE23 、 fadE24 和 基因發(fā)生改變與耐藥性有關(guān)，并為新藥物作用的靶目標(biāo)研究及指導(dǎo)抑制這些靶目標(biāo)試劑和藥物的合成提供指導(dǎo)。研究各種藥物對不同基因的作用，從而在劑量和成分搭配上做到精確無誤。相信在不久的將來，藥品說明書上的適用癥和禁忌癥都會改為適用基因型和禁忌基因型，使得藥品更加針對不同個體的不同疾病，達(dá)到療效更佳、副作用更小的目的。
指導(dǎo)用藥及治療方案
種族、個體等因素都會導(dǎo)致遺傳背景的差異，臨床上，同樣劑量的藥物對于不同患者在藥物療效與副作用方面會有很大差異，如果利用基因芯片技術(shù)對患者進(jìn)行診斷再開處方，就可以對患者實施個體化治療。疾病一般不是由單個基因引起的， 在治療中很多同種疾病的具體病因是因人而異的，所以用藥也因人而異，例如，現(xiàn)用于治療 ADIS 的藥物主要是病毒逆轉(zhuǎn)錄酶 RT 和蛋白酶 PRO 的抑制劑，但在用藥 3-12 個月后常出現(xiàn)耐藥，其原因是 rt 、 pro 基因產(chǎn)生一個或多個點突變，對藥物的耐受能力成倍增加，如果將這些基因突變部位的全部序列構(gòu)建為 DNA 芯片，則可快速地檢測患者是哪些基因發(fā)生突變，從而可對癥施藥，指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥講究的是整體治療觀，在中藥基因組學(xué)和中藥化學(xué)組學(xué)中，多成分、多靶點治療是基點，關(guān)鍵就是分析出成分譜與活性譜，實現(xiàn)精確篩選和配置。
預(yù)防醫(yī)學(xué)
在嬰兒出生前，可用生物芯片進(jìn)行有效的產(chǎn)前篩查和診斷，防止患有先天性疾病的嬰兒出生。而在嬰兒出生后，即可采用基因芯片技術(shù)來分析其基因圖譜，不僅可預(yù)測出他日后可以長多高，還可預(yù)測其患某些疾病的潛在可能性有多大，以便采取預(yù)防措施。
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