發(fā)熱的原因和機制
第二節(jié) 發(fā)熱的原因和機制
一、致熱原和激活物的概念
傳統(tǒng)上把能引起人體或動物發(fā)熱的物質(zhì)，通稱為致熱原（pyrogen）。根據(jù)來源又把致熱原劃分為外源性致熱原和內(nèi)生致熱原，用以表示來自體外或體內(nèi)。近年來不少學(xué)者認為，許多外源性致熱原（傳染原或致炎剌激物）可能主要是激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使后者產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，再通過某種途徑引起發(fā)熱。因此，外源性致熱原用乃是體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細胞的激活物（activators），或稱為發(fā)熱激活物。此概念并不排除一些外源性致熱原與機體相作用，在體內(nèi)引起激活物的產(chǎn)生，因而體內(nèi)某些產(chǎn)物，也可成為產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的激活物。當(dāng)然也不排除有些激活物或其成分，如能通過血腦屏障，也可能以一定方式作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，而發(fā)揮雙重作用（即既可促使內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生，又可作用于中樞），或還可能通過內(nèi)生致熱原以外的中介物從外周進入腦內(nèi)，參與發(fā)熱的機制。
在第一種內(nèi)生致熱原（白細胞致熱原）被發(fā)現(xiàn)后，最近幾年又相繼發(fā)現(xiàn)三種新的內(nèi)生致熱原，這些新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)生致熱原還來不及系統(tǒng)深入的研究，而白細胞致熱原則已積累大量系統(tǒng)研究資料。關(guān)于發(fā)熱激活物的系列資料，都是圍繞白細胞致熱原所進行的實驗研究所取得的。
二、發(fā)熱激活物的主要種類和性質(zhì)
有許多物質(zhì)（包括外源性致熱原和體內(nèi)某些產(chǎn)物）能夠激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞而使其產(chǎn)生和釋放白細胞致熱原。下面介紹的僅是幾種常見或重要的激活物。
（一）微生物
革蘭氏陰性細菌的菌壁含有內(nèi)毒素（endotoxin，ET），后者是一種有代表性的細菌致熱原（bacterial pyrogen）。給家兔微量靜脈內(nèi)或更微量腦內(nèi)（視前區(qū)-前下丘腦）注射，均可引起明顯發(fā)熱。ET的活性成分是脂多糖，它有三個組成部分，即O-特異側(cè)鏈、核心多糖和脂質(zhì)A（lipid A）。脂質(zhì)A是決定致熱性的主要成分。
臨床上輸液或輸血過程中所產(chǎn)生的發(fā)熱反應(yīng)，多數(shù)就是由于污染ET所致，因其耐熱性很高，需干熱160℃2小時才能滅活，一般滅菌方法不能清除。目前多數(shù)學(xué)者認為，ET性發(fā)熱是由于ET激活了產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使其釋放白細胞致熱原所致體外實驗證明。用微量ET與白細胞培育，可使后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原；給家兔或狗靜脈內(nèi)注射ET，在引起發(fā)熱的同時，血清中出現(xiàn)大量循環(huán)白細胞致熱原。最近的一些研究證明，ET還能激活單核細胞產(chǎn)生其它內(nèi)生致熱原。此外，ET在外周還可能引起其它代學(xué)介質(zhì)的生成，后者經(jīng)血腦屏障進入腦內(nèi)而參與中樞機制。但出不能完全排除ET本身或其降解產(chǎn)物進入腦內(nèi)發(fā)揮致熱作用的可能性。ET的分子量很大，達1，000-2，000KD，一般劑量靜脈內(nèi)注射，顯然難以通過血腦屏障并進入腦內(nèi)。但是，大劑量注射ET，有無可能削弱血腦屏障而致小量ET通過，或者由于某些生理過程（包括傳染、毒血癥或高熱）提高了腦毛細血管的通透性，導(dǎo)致ET或其降解產(chǎn)物得以自由通過，這個可能性還不能完全排除。有的學(xué)者報道，單獨注射ET不能通過血腦屏障，但聯(lián)合使用A型鏈球菌致熱性外毒素時，ET就能夠通過血腦屏障。
革蘭氏陽性細菌（如肺炎球菌、白色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等）感染也能引起發(fā)熱。給家兔靜脈內(nèi)注射活的或加熱殺死的葡萄球菌，均能引起發(fā)熱，因而其效應(yīng)不取決于傳染是否成立，而可能是細菌顆粒本身起的作用。加熱殺死的葡萄球菌在體外與白細胞培育，能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞，使其產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。在劑量―效應(yīng)關(guān)系上，取決于細菌顆粒數(shù)與細胞數(shù)的比例。
從革蘭氏陽性細菌體內(nèi)能分離出有致熱性的外毒素，例如從葡萄球菌分離出的腸毒素，和從A型溶血性鏈球菌分離出的紅疹毒素（erythrogenic toxin），都是強激活物，微量給動物靜脈內(nèi)注射即可引起發(fā)熱。體外實驗證明，紅疹毒素與家兔白 細胞培養(yǎng) ，能使后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。
病毒感染，例如把流感病毒、麻疹病毒或者Coxsackie病毒注入家兔靜脈內(nèi)，都可引起動物發(fā)熱。在發(fā)熱的同時，血清中出現(xiàn)循環(huán)白細胞致熱原。實驗證明，病毒也可能過激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生釋放白細胞致熱原引起發(fā)熱，其激活作用可能與血細胞凝集素（hemagglutinin）有關(guān)。在體外用副流感病毒與家兔血白細胞培育，能激活后者釋放白細胞致熱原。
此外，螺旋體（回歸熱的病原體疏螺旋體屬Borrelia，鉤端螺旋體等）及真菌引入體內(nèi)也可引起發(fā)熱。在體外把赫姆斯氏包柔氏螺旋體（Borrelia hermsii）或 酵母 分別與人體白細胞培育，都能激活后者產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。
（二）致炎物和炎癥灶激活物
有些致炎物如硅酸結(jié)晶，尿酸結(jié)晶等，在體內(nèi)不但可引起炎癥反應(yīng)，其本身還具有激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的作用，并已證明，尿酸結(jié)晶或硅酸結(jié)晶的激活作用，不取決于細胞對它們的吞噬，因為用細胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影響白細胞致熱原的產(chǎn)生和釋放。
除某些非傳染性致炎物以及傳染原有激活作用之外，非傳染性炎性滲出液中還含有激活物。實驗證明，給家兔腹腔灌注生理鹽水后，把從腹腔收集到的滲出白細胞置于生理鹽水中培育。能釋放白細胞致熱原；但把正常血白細胞置于生理鹽水中培育，則無白細胞致熱原釋放。若先加入從腹腔收集到的無細胞滲出液到正常血白細胞中培育，然后再置于生理鹽水中培育，則血白細胞也能釋放白細胞致熱原，表明在滲出液中含有激活物。
（三）抗原-抗體復(fù)合物。
抗原-抗體復(fù)合物對產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞也有激活作用，舉下述實驗為證；
皮內(nèi)注射青霉素-佐劑乳狀物或靜脈內(nèi)注射水溶性青霉素或肌肉內(nèi)注射普魯卡因青霉素，使家兔致敏，然后給這種致敏兔靜脈內(nèi)注入青霉素-血清蛋白結(jié)合物，可引起動物發(fā)熱；在有致敏兔的含抗體血清的參與下，把致敏兔的血細胞與上述結(jié)合物作體外培育，能釋放白細胞致熱原，表明抗原-抗體復(fù)合物起了激活作用。用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏動物的血漿或血清轉(zhuǎn)移給正常家兔，再用特異抗原攻擊受血動物，可以引起后者發(fā)熱。但牛血清蛋白對正常家兔卻無致熱作用，表明是由于抗原-抗體復(fù)合物起了激活作用。已證明，用人體血清蛋白給家兔致敏后，再用人體血清蛋白攻擊，約5分鐘后就可在循環(huán)血中出現(xiàn)抗原-抗體復(fù)合物。
（四）淋巴因子
淋巴細胞不產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子（lymphokine）后者對產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞有激活作用。實驗證明，用卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG）給家兔致敏，然后用舊結(jié)核菌素攻擊可引起發(fā)熱。這種反應(yīng)可通過致敏的脾和淋巴結(jié)細胞被動轉(zhuǎn)移給正常家兔。把致敏或未致敏的家兔血白細胞在體外與特異抗原培育時，不能釋放白細胞致熱原，如果同時加入致敏的淋巴細胞一起培育，則能使白細胞釋放白細胞致熱原。這是因為致敏淋巴細胞-抗原混合物所形成的一種可溶性產(chǎn)物起激活作用，這種產(chǎn)物就是淋巴因子，它可能主要來自T淋巴細胞。
（五）類固醇
體內(nèi)某些類固醇（steroid）產(chǎn)物對人體有明顯的致熱性，睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石膽酸也有類似作用。但實驗證明，本膽烷醇酮的種系特異性很強，給狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉內(nèi)注射，均不引起發(fā)熱，只有當(dāng)給人體肌肉內(nèi)注射時，才引起明顯發(fā)熱。體外實驗證明，人體血白細胞與本膽烷醇酮培育，經(jīng)幾小時激活能產(chǎn)生釋放白細胞致熱原。
已證明，本膽烷醇酮的致熱性取決于類固醇的5-β-H構(gòu)型，因為5-α-本膽烷醇酮不具致熱性。同樣，它在體外對白細胞的激活作用，也取決于5-β-H構(gòu)型。
某些周期性發(fā)熱病人，常找不到發(fā)熱的原因，而血漿中的本膽烷醇酮的濃度有所增高。另一種類固醇，如糖皮質(zhì)激素和雌激素，則能抑制白細胞致熱原的產(chǎn)生釋放。因此有人用類固醇代謝失調(diào)來解釋某些周期性發(fā)熱。例如一些肝硬變的發(fā)熱病人，伴有血漿中本膽烷醇酮濃度升高，被懷疑是類固醇代謝失調(diào)所致，但仍有爭議。
三、內(nèi)生致熱原
（一）白細胞致熱原
1.細胞來源 1984年Beeson等首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出白細胞培育于無菌生理鹽液中，能產(chǎn)生釋放致熱原，并稱之為白細胞致熱原（leucocytic pyrogen，LP）。為表示其來自體內(nèi),又稱之為內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）。現(xiàn)在已經(jīng)證明，白細胞中的單核細胞是產(chǎn)生LP的主要細胞。此外，組織巨噬細胞，包括肝星狀細胞、肺泡巨噬細胞、腹腔巨噬細胞和脾巨噬細胞等，以及某些腫瘤細胞，均可產(chǎn)生并釋放LP。
近年來對LP的系統(tǒng)研究中，發(fā)現(xiàn)它除引起發(fā)熱外，還引起許多疾病急性期反應(yīng)，表明其生物活性與白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，現(xiàn)已公認LP就是IL-1。由于從不同側(cè)面研究IL-1或LP，對它的細胞來源有了更多了解。根據(jù)目前所知，能產(chǎn)生IL-1（LP）的細胞種類，可列表如下（表4-1）。
表4-1 LP（IL-1）的細胞來源
巨噬細胞 腫瘤細胞 其它細胞 血單核細胞 骨髓單核細胞性腫瘤細胞 表皮角化細胞 肺泡巨噬細胞 白血病 細胞 郎罕氏細胞 肝星狀細胞
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