肝臟病理生理學(xué)-- 肝功能不全
肝臟病理生理學(xué)
第一節(jié) 肝功能不全
肝臟的主要功能是參與物質(zhì)代謝、生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）、凝血物質(zhì)的生成和消除、膽汁的生成與排泄。肝臟有豐富的單核吞噬細(xì)胞，在特異和非特異免疫中具有重要的作用。
當(dāng)肝臟受到某些致病因素的損害，可以引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)的破壞（變性、壞死、肝硬化）和肝功能的異常。但由于肝臟具有巨大的貯備能力和再生能力，比較輕度的損害，通過肝臟的代償功能，一般不會(huì)發(fā)生明顯的功能異常。
如果損害比較嚴(yán)重而且廣泛（一次或長期反復(fù)損害），引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱為肝功能不全（hepatic insufficiency）。
嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物，或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（肝性腦病），稱為肝功能衰竭（hepatic failure）。
引起肝功能不全的原因很多，可概括為以下幾類：
1．感染寄生蟲（血吸蟲、華枝睪吸蟲、阿米巴）、鉤端螺旋體、細(xì)菌、病毒均可造成肝臟損害；其中尤以病毒最常見（如病毒性肝炎）。
2．化學(xué)藥品中毒 如四氯化碳、氯仿、磷、銻、砷劑等，往往可破壞肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙，或使氧化磷酸化過程受到抑制，ATP生成減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死；有些藥物，如氯丙嗪、對氨柳酸、異菸肼、某些碘胺藥物和抗菌素(如四環(huán)素)，即使治療劑量就可以引起少數(shù)人的肝臟損害，這可能與過敏有關(guān)。
3．免疫功能異常肝病可以引起免疫反應(yīng)異常，免疫反應(yīng)異常又是引起肝臟損害的重要原因之一。例如乙型肝炎病毒引起的體液免疫和細(xì)胞免疫都能損害肝細(xì)胞；乙型肝炎病毒的表面抗原（HBsAg）、核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）等能結(jié)合到肝細(xì)胞表面，改變肝細(xì)胞膜的抗原性，引起 自身免疫 。
又如原發(fā)性膽汁性肝硬化，病人血內(nèi)有多種抗體（抗小膽管抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等），也可能是一種 自身免疫 性疾病。
4．營養(yǎng)不足缺乏膽鹼、甲硫氨酸時(shí)，可以引起肝脂肪性變。這是因?yàn)楦蝺?nèi)脂肪的運(yùn)輸須先轉(zhuǎn)變?yōu)榱字ㄖ饕獮槁蚜字扄|是卵磷脂的必需組成部分。甲硫氨酸供給合成膽鹼的甲基。當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時(shí)，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪性變。
5．膽道阻塞膽道阻塞（如結(jié)石、腫瘤、蛔蟲等）使膽汁淤積，如時(shí)間過長，可因滯留的膽汁對肝細(xì)胞的損害作用和肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管對血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細(xì)胞變性和壞死。
6．血液循環(huán)障礙 如慢性心力衰竭時(shí)，引起肝淤血和缺氧。
7．腫瘤 如肝癌對肝組織的破壞。
8．遺傳缺陷有些肝病是由于遺傳缺陷而引起的遺傳性疾病。例如由于肝臟不能合成銅藍(lán)蛋白，使銅代謝發(fā)生障礙，而引起肝豆?fàn)詈俗冃裕桓渭?xì)胞內(nèi)缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖尿苷酸轉(zhuǎn)移酶，1-磷酸半乳糖不能轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖而發(fā)生蓄積，損害肝細(xì)胞，引起肝硬化。
一、物質(zhì)代謝的改變
肝功能不全時(shí)，代謝的變化是多方面的，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、維生素等。而且能反映在血液內(nèi)血漿蛋白、膽固醇和血糖含量的變化。
（一）蛋白質(zhì)代謝變化
主要表現(xiàn)為血漿蛋白的含量改變。
血漿蛋白主要有白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原，以及微量的酶及酶原（如凝血酶原）等。正常人血漿蛋白總量為6－7.5克％，其中白蛋白3.8－4.8克％，球蛋白（α 1 、α 2 、β、γ）2－3克％，纖維蛋白原0.2－0.4克％，白蛋白/球蛋白的比值為1.5－2.5。
1．血漿白蛋白減少血漿白蛋白由肝細(xì)胞合成，肝細(xì)胞損害時(shí)，血漿白蛋白降低。肝臟每天合成白蛋白約12－18克，半衰期約為13.5天，因此急性肝炎在短期內(nèi)，血漿白蛋白改變不明顯。肝細(xì)胞受到極其嚴(yán)重的損害（急性或慢性），如急性或亞急性肝壞死、慢性肝炎、肝硬化等，由于白蛋白合成減少，血漿白蛋白才明顯減少。
血漿白蛋白減少（低于2.0克％），血漿膠體滲透壓降低，是產(chǎn)生腹水或全身性水腫的重要原因之一。
2．纖維蛋白原和凝血酶原等凝血物質(zhì)減少纖維蛋白原、凝血酶原及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，均在肝細(xì)胞內(nèi)合成。肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害，凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ）生成減少，血液凝固性降低，是肝病患者出血傾向的重要原因。
3．球蛋白增多，主要是γ-球蛋白增多。γ球蛋白是由漿細(xì)胞產(chǎn)生的。肝臟疾患時(shí)，由于抗原的剌激，γ-球蛋白產(chǎn)生增多。β-球蛋白是由肝細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞合成的，其主要成分是β-脂蛋白。肝臟疾患時(shí)，β-球蛋白常常也是增多，特別是在膽汁淤滯時(shí)，如阻塞性黃疸患者，血中β-球蛋白明顯升高，這可能與脂類代謝障礙有一定關(guān)系。
肝臟疾患時(shí)，由于白蛋白合成減少，球蛋白增多。因此，雖然血漿總蛋白可以沒有明顯改變，但是白蛋白/球蛋白的比值降低，可以小于1.5－1，甚至倒置（即球蛋白多于白蛋白）。
（二）血漿膽固醇含量變化
人體內(nèi)膽固醇有兩個(gè)來源：一是來自動(dòng)物性食物，二是在體內(nèi)合成。肝臟、小腸粘膜、皮膚合成膽固醇的能力很強(qiáng)。血漿膽固醇大部分來自肝臟，一部分來自食物，肝外組織合成的膽固醇一般很少進(jìn)入血液。
肝細(xì)胞分泌卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶，在血漿中將卵磷脂分子中β位置上的不飽和脂酰基轉(zhuǎn)移至游離膽固醇的分子上，生成膽固醇脂，肝臟本身也能將游離膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀贾Ｒ虼耍獫{中膽固醇有兩種存在形式，一是游離膽固醇（占20－40％），二是膽固醇脂（占60－80％）。
正常血漿膽固醇總量為150－250毫克％。膽固醇一部分由肝樁經(jīng)膽道系統(tǒng)直接排入腸內(nèi)，絕大部分（約占80％）在肝內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)槟懰岷兔撗跄懰幔阅扄}的形式經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸內(nèi)，。肝功能不全時(shí)，膽固醇的形成、酯化、排泄發(fā)生障礙，引起血漿膽固醇含量的變化。
LCAT 卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶
1．單純膽道阻塞，膽固醇排出受阻，血漿膽固醇總量明顯增高，而膽固醇酯占膽固醇總量的百分比正常。
2．肝細(xì)胞受損害，膽固醇酯生成減少，血漿膽固醇酯含量減少，在膽固醇總量中所占的百分比降低，血漿膽固醇總量降低或在正常范圍內(nèi)。
3．肝細(xì)胞受損害同時(shí)伴有膽道阻塞（如黃疸型肝炎伴有小膽管阻塞）,血漿膽固醇總量可以增高，但膽固醇酯在膽固醇總量中的百分比降低。
（三）血糖的變化
肝臟在糖代謝中具有合成、貯藏及分解糖原的作用，使肝糖原與血糖之間保持動(dòng)態(tài)平衡，維持血糖濃度在一定水平。正常血糖含量為80－120毫克％。一般地說，輕度肝臟損害往往很少出現(xiàn)糖平衡紊亂。當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生彌漫性的嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，由于肝糖原合成障礙及貯存減少，表現(xiàn)為空腹時(shí)血糖降低。
當(dāng)血糖低于60－70毫克％時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)低血糖癥，此時(shí)病人感到軟弱、疲乏、頭暈。腦的能量來源主要靠葡萄糖的氧化，而腦糖原的貯存量極少，主要依靠血液供給葡萄糖。當(dāng)血糖急劇降低至40毫克％時(shí)，由于腦的能量供應(yīng)不足，發(fā)生低血糖性昏迷。
低血糖性昏迷常見于急性壞死、肝硬化及肝癌的晚期。由于肝細(xì)胞損害，不能及時(shí)地把攝入的葡萄糖合成肝糖原，食多量糖后，可發(fā)生持續(xù)時(shí)間較長的血糖升高。
二、血清酶的改變
肝臟是物質(zhì)代謝最活躍的器官，酶的含量極為豐富。肝細(xì)胞受損或肝功能障礙時(shí)，也可反映到血清中某些酶的改變，有的升高，有的降低。臨床上常利用血清中某些酶的變動(dòng)來衡量肝臟功能，了解肝細(xì)胞的損害程度或膽道系統(tǒng)的阻塞情況。
（一）有些血清酶升高
1．在肝細(xì)胞內(nèi)合成并在肝細(xì)胞內(nèi)參與代謝的酶，例如轉(zhuǎn)氨酶，（谷―丙轉(zhuǎn)氨酶、谷―草轉(zhuǎn)氨酶）、乳酸脫氫酶，由于肝細(xì)胞受損害（變性、壞死、細(xì)胞膜通透性升高）而釋放入血，使這些酶在血清中升高。在肝細(xì)胞中谷―丙轉(zhuǎn)氨酶活力比較高，因此當(dāng)肝細(xì)胞損害時(shí)，血清谷―丙輕氨酶升高比較明顯。正常值；金氏單位＜100，穆氏單位＜40。測定血清谷―丙轉(zhuǎn)氨酶有助于判斷病情的變化。
2．從膽道排出的酶，因排泄障礙或生成增多，而在血清內(nèi)增多。例如堿性磷酸酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。
堿性磷酸酶（AKP）的作用是在堿性環(huán)境中水解有機(jī)磷酸脂類化合物，并促進(jìn)磷酸鈣在骨骼中沉積。
正常人血清AKP主要來自肝臟，正常成人為3－13單位（金氏法），在正常情況下可經(jīng)膽道排出。當(dāng)膽道阻塞、膽內(nèi)膽汁淤積時(shí)，該酶從膽道排出受阻，而隨膽汁逆流入血，與此同時(shí)，肝內(nèi)AKP的合成也增加，故血清AKP的活性明顯升高。
而在肝炎或肝硬化等肝細(xì)胞病變時(shí)，此酶活性變化不大，據(jù)此可以為區(qū)別阻塞性和肝細(xì)胞性黃疸指標(biāo)之一。此外，當(dāng)肝臟中有原發(fā)性肝癌或肝內(nèi)占位 性病 變（如肝膿腫）時(shí)，也可見血清AKP增高，尤以轉(zhuǎn)移性肝癌病人，增高更顯著。
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