癌基因與抑癌基因
第二十二章 癌基因與抑癌基因
（Oncogene and anti-oncogene）
癌基因（oncogene）一般可定義為某種基因，它的異常表達或表達產物的異常直接決定細胞惡性表型的產生。
抑癌基因或稱抗癌基因（anti-oncogene）與腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)屬同義詞，是指某種基因當其受阻抑、失活、丟失、或其表達產物喪失功能可導致細胞惡性轉化；反之，在實驗條件下，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。
一、癌基因的發現
現已知道在腫瘤發生中，作為環境因素的病毒、化學致癌物和射線，它們作用于機體內的靶分子都是DNA，在研究腫瘤病毒如何使宿主細胞轉化和研究腫瘤DNA能否使培養的經兩條實驗途徑中，殊途同歸，發現了癌基因，早在本世紀初，Rockefeller研究所的Rous醫生將雞肉瘤組織勻漿后的無細胞濾液皮下注射于正常雞，發現可以引起腫瘤，可惜當時對病毒還缺乏認識，直到五十年代才重新發現原來致瘤的因素是病毒，并以Rous醫生的名字命名為羅氏肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus ,RSV）。1975年，Bishop從RSV中分離到第一個病毒癌基因src，該基因編碼分子量為60kDa的磷蛋白質，以pp60src表示。
1976年Stehelin以實驗證明正常雞成纖維細胞 基因組 中存在有與病毒癌基因src的同源序列。此后陸續發現許多禽類和鼠類病毒部基因也有類似情況，即宿主細胞基因組中含有病毒癌基因的同源序列，稱之為細胞癌基因（c-oncogene,c-onc）。
那么，v-onc與c-onc的關系如何？這可從二者結構的比較和逆轉錄病毒感染宿主后的生活史或復制周期兩方面加以分析。
首先，從結構上看c-onc是間斷的，這是真核基因的特點，即有內含子因而基因的跨度較大。然而v-onc卻是連續的，沒有內含子，所以基因跨度較小，以v-onc和c-src為例如圖22-1。再從逆轉錄病毒感染宿主細胞后的復制周期（圖22-2）分析。
圖22-1 c-src和v-src結構的比較
圖22-2 逆轉錄病毒正常復制周期主要步驟
不難看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是動物細胞正常基因的一個復本。當病毒在宿主細胞內復制時，由于DNA重組而將宿主細胞基因中帶有v-onc的序列重組到病毒的基因組內。所以說c-onc是v-onc原型，又稱為原癌基因（proto-oncogene）。
病毒癌基因對病毒本身無關緊要，卻可使宿主細胞轉化，引起腫瘤，而細胞癌基因對細胞的生長、分化和功能活動卻是至關緊要的。正常的細胞癌基因并不致癌，只是當它們異常表達或其表達產物異常時才會導致細胞的惡性轉化，迄今發現的細胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的，例如人與小鼠的K-ras基因產物K-Ras的氨基酸序列相差僅為1%，人與大鼠的H-ras基因產物H-Ras的氨基酸序列完全相同。
逆轉錄病毒屬于RNA腫瘤病毒，在DNA腫瘤病毒的基因組也存在著能使宿主細胞轉化的基因，例如腺病毒的E1A、E1B基因，多瘤病毒的大T、中T基因。人乳頭瘤病毒的E6、E7基因，以及DV40中的大T基因。它們為病毒復制所必需，同時又有使宿主細胞轉化的作用，故沿用原名，不另以癌基因命名。
細胞癌基因可按其表達產物的功能和定位分類如表22-1。
表22-1 細胞癌基因按其產物定位和功能分類
定位 功能 癌基因，產物 分泌蛋白 生長因子 sis PDGFβ鏈 跨膜蛋白 受體型酪氨酸激酶 erb B ,EGF受體
erb B2 ,EGF樣受體
(neu)
fms ,CSF-1受體 膜結合蛋白 G-蛋白
非受體型酪氨酸激酶 ras p21ras
src pp60src 胞漿可溶性蛋白 非受體型酪氨酸激酶
絲氨酸/蘇氨酸激酶
信號轉導連接蛋白 ab1
raf
crk,SH2/SH3調節蛋白
vav ,SH2調節蛋白 胞核蛋白 轉錄因子 myc
myb
fos
jun
erb A,T3受體
從上表可以看出，所有細胞癌基因均在信號轉導中扮演著重要角色。正因為如此，它們的異常或“變質”--表達失控或表達產物異常--對細胞的危害就很大，既然v-onc只是c-onc的一個復本，那么為什么c-onc本不致癌而v-onc又會致癌呢？實驗證明，v-onc的致癌或由于表達的失控，或由于基因的突變，導致產物的量的增多或質的改變。
已知從自然發生的人腫瘤組織提取的DNA可以轉化HIH/3T3細胞，盡管只有10%的人的腫瘤DNA具有轉化此種細胞的能力，但癌基因已在所有主要類型人腫瘤中檢出，最先是從T24/EJ膀胱癌細胞系檢查到的，屬于ras家族成員，以后又用核酸探針檢測出正常人的細胞基因組中有ras同源序列存在，與T24細胞中的ras不同，無轉化能力，二者差別僅僅在于一個點突變（第12位氨基酸密碼子的G突變為T）。
二、細胞癌基因的激活
細胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情況下轉變成致癌性的，大體上有以下幾種激活方式。
1、插入激活 例如逆轉錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細胞后，病毒基因組的LTR整合到細胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強啟動子和增強子作用之下而被激活，導致成纖維細胞轉化為肉瘤細胞，又如禽類白細胞增生病毒ALV的E成分整合到雞細胞基因組c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治療中使用逆轉錄病毒 載體 時必需考慮細胞癌基因的插入激活問題。
2、突變激活 典型的是各種ras基因的激活，參看表22-2。
表22-2 正常Ras蛋白和轉化Ras蛋白中氨基酸的變異
ras基因 氨基酸的位置 12 13 59 61 H-ras-1來源的
正常人c-H-ras-1
人EJ膀胱癌癥
人HS242乳癌
鼠Harvey病毒v-H-ras Gly
GGC
Val
GTC
Arg
CGC Gly Ala
Thr Gln
CAG
Leu
CTG K-ras-2來源的
正常人c-K-ras-2
人Caalu肺癌
人SW480結腸癌
鼠Kirsten病毒v-K-ras Gly
Lys
TGT
Val
GTT
Ser Gly Ala
Thr Gln N-ras來源的
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