天然疫苗和人工疫苗
本綜述概述了細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫保護(hù)及免疫記憶的基本機制,以此為基礎(chǔ),用抗原在免疫保護(hù)中的作用來評估疫苗研究的成功和困難,人類在出生后12~48個月期間,來自母乳和血清的獲得性抗體可避免兒童期常見病和其它感染性疾病.基于此事實,形成了這樣一種概念:獲得性抗體驟減了嬰幼兒的各種感染,所以使它們變成了有效的疫苗.如果沒有這種被動保護(hù)條件下的"天然疫苗",除非嬰幼兒在早期有效接種了各種疫苗且免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，否則會感染很嚴(yán)重的急性兒科疾病。盡管接種疫苗有可能在預(yù)防常見兒科急癥上有效,但對于一些看來輕癥的兒科感染象胃腸道感染和呼吸道感染，接種的疫苗好像無效,這種看似輕癥的感染最終可能激發(fā)免疫病理性疾病,哺乳習(xí)慣的改變可導(dǎo)致機體和感染之間穩(wěn)態(tài)的破壞,而且從保健水平看,可導(dǎo)致疾病模式的改變,包括不斷頻發(fā)的某種自身免疫病和惡性病.
介紹:
在過去的100年間,對免疫記憶的特性已進(jìn)行廣泛研究,不僅有免疫學(xué)家還有臨床大夫及大眾健康視角。免疫記憶的功能是研究保護(hù)性疫苗的基礎(chǔ),有些疫苗對抵御兒童疾病和天花已證明很成功,世界范圍內(nèi)接種了預(yù)防天花的病毒疫苗,使天花已經(jīng)絕跡,然而,仍無有效的疫苗來防御結(jié)核、麻疹和寄生蟲病（如瘧疾、利什曼病和血吸蟲病），而且還無疫苗可預(yù)防人類免疫缺陷病毒（HIV），登革病毒，呼吸道合胞病毒，EB病毒，巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、單純皰疹病毒和乳頭狀瘤病毒等的感染及御防各種腫瘤。另外，一些抗病毒疫苗，象抗麻疹病毒和腮腺炎病毒的疫苗，一旦病毒入侵，遠(yuǎn)不能提供完全的保護(hù)，這些成功和失敗證明我們對免疫記憶的本質(zhì)還沒完全理解，這篇綜述提出了以下問題：人工疫苗是通過天然疫苗預(yù)測的嗎？疫苗的生理平衡是什么？對于免疫性和疫苗的哪些方面是我們未知的？
免疫保護(hù)的機制
抗感染的主要機制是非特異性機制（干擾素、補體、天然抗體、自然殺傷細(xì)胞、活化的吞噬細(xì)胞），還有一些其它的機制，這些非特異防御機制在宿主防御中起重要作用（95％），例如，干擾素受體缺失會使小鼠對病毒感染的敏感性提高好幾倍，特異性免疫從系統(tǒng)發(fā)生上看是一個相當(dāng)新的防御系統(tǒng)，是宿主和感染源共同進(jìn)化的結(jié)果。
`抗體和細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的兩部分，它們擔(dān)負(fù)著以下重要任務(wù)，B細(xì)胞表面的免疫球蛋白受體和分泌的抗體直接識別復(fù)合折疊蛋白或糖抗原，保護(hù)性抗體通過與毒素結(jié)合或促進(jìn)病原體的溶解使之失去活性，IgM和IgG對血液和淋巴系統(tǒng)中的抗原感染有免疫保護(hù)作用，IgA在粘膜防御中起保護(hù)作用，IgE激活皮膚和粘膜表面的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。而T細(xì)胞識別的是由MHC分子遞呈在細(xì)胞表面的小肽，細(xì)胞毒性CD8＋T細(xì)胞特異性識別細(xì)胞自身合成的和MHCⅠ類分子遞呈的抗原肽，此路經(jīng)不僅包括自身肽，還有病毒、胞內(nèi)寄生菌和腫瘤抗原。吞噬性抗原是在吞噬溶酶體中加工處理后由MHCⅡ類分子遞呈，濾泡樹突狀細(xì)胞（DC）將抗原（自身感染的或含有感染的外源抗原或衰變的自身抗原）運送到器官的淋巴組織，因而DC通常在誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答中直接發(fā)揮作用。T細(xì)胞主動遷移至外周固有組織，T細(xì)胞可通過直接接觸或通過特異性免疫介質(zhì)（如干擾素或腫瘤壞死因子）的釋放來發(fā)揮作用，也可通過募集和活化巨噬細(xì)胞非特異性發(fā)揮作用。導(dǎo)致急性致死性感染的細(xì)胞毒性病毒或細(xì)菌一般可由可溶性擴散因子包括T細(xì)胞依賴性細(xì)胞因子（如γ干擾素和腫瘤壞死因子）和特異性中和抗體，使其得到有效的控制，非細(xì)胞毒性病原體通常不直接引起細(xì)胞或組織的損害。因而即使它們持續(xù)存在，也不會致病，，這種情況下免疫防御是由引起炎癥和組織損傷的穿孔素、細(xì)胞毒素和釋放細(xì)胞因子的T細(xì)胞介導(dǎo)的。既然免疫系統(tǒng)不能盡早地區(qū)分感染是否致細(xì)胞病變，那也不能從真正意義上預(yù)見它對宿主有益的最終結(jié)果，它只是對抗原產(chǎn)生的應(yīng)答反應(yīng)。
因而，免疫保護(hù)是適度防止各種致細(xì)胞損傷的感染和避免過度免疫應(yīng)答導(dǎo)致組織損傷之間的一個平衡狀態(tài)。在抗無或弱細(xì)胞病變的感染時免疫失衡，出現(xiàn)病理損傷而致疾病的臨床例子有：TB，HBV,HCV,或HIV導(dǎo)致的AIDS。以下幾項說明T,B淋巴細(xì)胞反應(yīng)是先天的，即：抗原結(jié)構(gòu)，抗原定位，抗原劑量和抗原有效期（其作用在表1中已簡略歸納）。1、
通常T，B淋巴細(xì)胞應(yīng)答僅在次級淋巴器官被誘導(dǎo)（如淋巴結(jié)，peyer's 片，脾臟）
2、
T細(xì)胞對有效劑量，并維持至少3～5天的定居在次級淋巴器官的細(xì)胞相關(guān)抗原發(fā)生應(yīng)答，停留在次級淋巴器官外的抗原常被免疫忽略，另外，那些定居在初級或次級淋巴器官的抗原（如血清蛋白）可使所有有潛在激活活性的T細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)亡，這一過程稱為陰性選擇
3、
B細(xì)胞對高度重復(fù)，序列保守的抗原決定簇（尤其是和多克隆活化劑結(jié)合的抗原）產(chǎn)生應(yīng)答，不依賴T細(xì)胞輔助，由半壽期短的IgM應(yīng)答，這種抗原稱為T細(xì)胞非依賴性Ⅰ型抗原。其它多價但非保守的抗原，包括細(xì)胞表面的抗原，也將誘導(dǎo)B細(xì)胞的IgM型應(yīng)答，不直接需要T細(xì)胞的輔助，稱為T細(xì)胞非依賴性Ⅱ型抗原。
通常，直接有T細(xì)胞輔助時，B細(xì)胞可被單價或多價抗原激活，需強調(diào)的是，如果抗原的劑量有限，則所有B細(xì)胞應(yīng)答都依賴T細(xì)胞輔助。而且，轉(zhuǎn)換成常效的IgG并維持IgG的應(yīng)答通常依賴連在特異載體上的T細(xì)胞輔助。在所有感染源上的高度重復(fù)的，超結(jié)晶的，均一的抗原決定簇與B細(xì)胞上的單價或多價的自身抗原有區(qū)別。
嚴(yán)格T細(xì)胞調(diào)控的IgG應(yīng)答的結(jié)果是B細(xì)胞一般不被自身抗原誘導(dǎo)調(diào)亡，盡管它們對單價的抗原無應(yīng)答，但它們?nèi)杂袧撛诘淖陨矸磻?yīng)性。但這種自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞不會立即被誘導(dǎo)產(chǎn)生IgM或類別轉(zhuǎn)換為IgG應(yīng)答，因為序列高度重復(fù)的自身抗原常也沒有連接多克隆的B細(xì)胞激活體。
所有有關(guān)免疫保護(hù)，免疫記憶，疫苗的討論，特異性是一個關(guān)鍵問題。免疫特異性在體內(nèi)通過免疫保護(hù)和交叉免疫會直接檢測，對Ⅰ型小兒麻痹病毒（A血清型）的免疫保護(hù)不能抗Ⅱ型病毒的感染（B血清型），既然抗不同血清型病毒的CTLs和TH分散在各種血清型病毒之間，在人群中不同血清型抗原之間顯然無交叉保護(hù)。（如，小兒麻痹病毒Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ）,有此證明只有預(yù)存在的天然抗體和非激活的TH或CTLs可產(chǎn)生免疫保護(hù)。
有不同血清型的感染源常引起嚴(yán)重的損傷，導(dǎo)致急性疾病，病毒常可誘導(dǎo)大量特異性抗體，但只有中和性抗體有保護(hù)性，其它的抗體，特別是抗病毒內(nèi)部抗原的抗體幾乎無保護(hù)作用，持續(xù)傳染病包括很多病毒如HBV,HCV,和HIV，特定的胞內(nèi)菌如霉菌，及胞內(nèi)寄生菌所致的感染，常由T細(xì)胞調(diào)控，但抗體也常起調(diào)控作用。
免疫性檢測
免疫應(yīng)答怎樣檢測？檢測T細(xì)胞和中和抗體應(yīng)答可評估保護(hù)性免疫的基本機制或所謂的免疫記憶，并可預(yù)測疫苗的效果。中和抗體的應(yīng)答的檢測是通過體內(nèi)病毒空斑的減少來評估的或是通過細(xì)菌毒素活性的中和來檢測。檢測需要觀察：中和抗體，通常是IgG型，必須有約108M－1或更高的親和力，并必須在濃度約10－8M（≥1μg/ml）時在血清中有效，使之對大鼠感染對照模型有保護(hù)作用。
可進(jìn)行一個歷時4～5小時的體內(nèi)試驗，檢測CTLs對感染的靶細(xì)胞或轉(zhuǎn)運濃度約10－9～10－10M的T細(xì)胞相關(guān)抗原的靶細(xì)胞的溶細(xì)胞活性，CTLs的保護(hù)能力與之有關(guān)。
下面的體內(nèi)試驗結(jié)果可能高估了B,T細(xì)胞的活性和其預(yù)存的功能細(xì)胞數(shù)量：測得ELISA標(biāo)記抗體的親和力＜107M－1，T細(xì)胞溶解的靶細(xì)胞可轉(zhuǎn)運濃度約10－6～10－7M的抗原肽。
這些結(jié)果可靠地顯示了體內(nèi)緩沖鹽溶液中發(fā)生應(yīng)答的活性細(xì)胞數(shù)量，但這只是間接的反應(yīng)它們體內(nèi)的活性狀態(tài)和保護(hù)性的免疫活性。
對于某些感染性疾病，有時可通過皮內(nèi)接種抗原來檢測其免疫性，皮膚試驗可檢測T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH），從經(jīng)驗來看，DTH反應(yīng)僅顯示對結(jié)核，麻瘋，肉狀瘤的免疫狀態(tài)，奇怪的是，為什么病毒的免疫狀態(tài)不能用DTH反應(yīng)？牽強一點的解釋是：誘導(dǎo)DTH反應(yīng)的抗原抗原性弱或降解太快，另一種解釋是：T細(xì)胞活化是DTH必需的，經(jīng)皮內(nèi)接種抗原常不能活化T細(xì)胞。除非感染源已持續(xù)存在于宿主，否則無皮膚水腫反應(yīng)發(fā)生。例如，慢性肉芽腫性感染與大量的活性T細(xì)胞有關(guān)。相反，處于活動性感染和感染性免疫狀態(tài)的抗原可迅速誘導(dǎo)DTH反應(yīng)。
免疫記憶
免疫記憶即是宿主在第二次接觸抗原后更迅速地產(chǎn)生高滴度的抗體或效應(yīng)細(xì)胞。記憶狀態(tài)與增加的前導(dǎo)序列有關(guān)，能使免疫系統(tǒng)在第二次接觸抗原后反應(yīng)迅速有效。記憶狀態(tài)與淋巴細(xì)胞上大量表面分子的捕獲有關(guān)。但整體機制仍不完全明了，關(guān)鍵是與免疫記憶有關(guān)的參數(shù)與抗重復(fù)感染的免疫保護(hù)無直接關(guān)系。因而，另一個可能機制就是免疫本身是低水平抗原介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，使T細(xì)胞激活并維持保護(hù)性抗體滴度，這將意味著免疫保護(hù)在抗原消失后將最終消失。這兩種觀點--固有的特異性和抗原介導(dǎo)的應(yīng)答，兩者有本質(zhì)的區(qū)別，關(guān)鍵是理解保護(hù)性免疫的功能。
屬于哪種免疫記憶?為什么？
那些感染了麻疹病毒，梅毒病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒或各種其它病毒的人，以后他們對同樣的感染就有了免疫性，這種免疫性顯然與所謂的免疫記憶有關(guān)。對這種有趣的現(xiàn)象已進(jìn)行了多年的免疫學(xué)研究和試驗。然而，從進(jìn)化論上還不能解釋，出生前后的生命階段可能是理解免疫性和免疫記憶的進(jìn)化論的關(guān)鍵。
在生理免疫無能時期，母體的保護(hù)性免疫記憶對胎兒，新生兒和幼兒的生存，即人類的生存是必需的。這里（可能過于簡單）我們認(rèn)為，如果成年個體首次感染不能存活，他就不需記憶，如果存活的話，他在第二次感染時不需記憶即可存活。當(dāng)然，免疫記憶對延長生命的益處也顯而易見，包括改善健康和動物免疫性。
被動獲得中和抗體的免疫保護(hù)完全是在出生前后獲得的，有兩個原因：第一，胎兒和嬰兒無免疫能力，因而，在脊椎動物（魚，鳥和哺乳動物）轉(zhuǎn)輸性免疫可能是必需的，第二，轉(zhuǎn)輸性免疫（由半壽期長的IgG介導(dǎo)）可降低感染程度并使活性"疫苗"處于適宜的環(huán)境。
感染源的進(jìn)化和MHC多態(tài)性已經(jīng)使免疫系統(tǒng)不能輕易篩選出能逃逸MHC限制性T細(xì)胞識別的高度變異的細(xì)胞。另一方面，在個體發(fā)育階段，MHC多態(tài)性使母體－胎兒之間的免疫原性關(guān)系更危險。母嬰之間移植物抗宿主或宿主抗移植物的潛在危險性通過胎盤接觸區(qū)MHC抗原表達(dá)的缺乏，母體反應(yīng)性免疫抑制和出生前嬰兒幾乎完全免疫無能可大為減弱。母體血清中的保護(hù)性抗體以可溶的形式被動轉(zhuǎn)輸給胎兒來傳遞保護(hù)性免疫。這些抗體可保護(hù)嬰兒直到他們具有細(xì)胞免疫功能并產(chǎn)生TH依賴性的免疫保護(hù)和長壽期的中和抗體IgG反應(yīng)。如后面討論的，母源抗體的基本作用是使嬰兒體內(nèi)的病原減少到嬰兒能耐受的生理性疫苗狀態(tài)。轉(zhuǎn)輸性抗體的進(jìn)化，對MHC多態(tài)性和MHC限制性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性可能很重要。這說明在免疫無能的關(guān)鍵階段，通過適度的轉(zhuǎn)輸性抗體可有效地控制胞內(nèi)感染菌。但還不夠，因為這種感染會威脅到物種的生存，嬰兒在出生后頭3～9個月不能自身產(chǎn)生抗體，需由母源抗體來保護(hù)。抗體通過胎盤（不能通過乳汁）傳到胎兒的血清中，人體乳汁中的抗體在腸道有活性，會影響腸道菌群，至少在斷奶前是這樣。與人，鼠對照，小牛出生時血清中無免疫球蛋白，因為母源免疫球蛋白不能通過完整的雙層胎盤傳遞。出生后的頭18小時，小牛經(jīng)腸道獲得母體初乳中的免疫球蛋白，腸上皮細(xì)胞在這個短暫的時期將免疫球蛋白輸送到血液。如果此種情況不發(fā)生，小牛將沒有母源保護(hù)性抗體而在以后幾周內(nèi)死于各種感染。他們自己尚未成熟的免疫系統(tǒng)不能立即發(fā)揮保護(hù)性免疫反應(yīng)。
人類血清和乳汁中的抗體怎樣被誘導(dǎo)并保持足夠的滴度來保護(hù)子代？包括對所有所有相關(guān)感染性疾病的保護(hù)性抗體。對270天以前的胎兒和20天齡的小鼠，這種感染將威脅胎兒，新生兒和物種的生存。事實上，必須避免孕期的胞內(nèi)感染，因為能導(dǎo)致流產(chǎn)或發(fā)育畸形（如麻疹和TORCH病發(fā)癥），整個物種對這類感染的高水平的免疫原性常使人忽略如何減少感染這一重要問題。動物免疫從群體和物種水平反映了敏感個體和免疫個體之間的平衡。這種平衡依賴于感染源（急性或持續(xù)性感染），還依賴于免疫水平（中和抗體的滴度，活性T細(xì)胞），動物分布的密度和遷移性，及整個動物群。因而，個體水平的免疫記憶也依賴于群體的免疫性。
所有致命的急性感染在青春期前必須由母體保護(hù)使其生存，從這個觀點看，典型的兒童期疾病代表了生殖期前感染－免疫共同進(jìn)化的平衡歷程，免疫記憶代表了不斷積累的免疫歷程和孕前的保護(hù)。在現(xiàn)實中，宿主可能僅感染一次即可導(dǎo)致死亡，常發(fā)生在出生后的早期階段。母體抗體的垂直傳遞對母體的健康也有重要作用，但免疫球蛋白的重鏈和輕鏈不是編碼在X染色體上，免疫球蛋白水平和抗體的免疫不能作為一個額外的女性特征。
然而，免疫記憶從母體傳給子代由重要的荷爾蒙水平調(diào)控，這決定了在女性體內(nèi)可產(chǎn)生比男性更強的全身抗體反應(yīng)。這種抗體反應(yīng)性增強了母體IgG垂直傳播給子代。但抗體依賴性自身免疫病女性與男性比率是5：1，也說明與這種抗體反應(yīng)性有關(guān)。
T細(xì)胞記憶和B細(xì)胞記憶間的關(guān)系
T細(xì)胞記憶的作用是什么？中和抗體反應(yīng)對相關(guān)的但型特異的病毒是受限的，不是由靜息Th或CTLs介導(dǎo)，而是由預(yù)存的大量特異性B細(xì)胞介導(dǎo)的（表2），記憶T細(xì)胞不能由母體傳給子代因為母體有免疫屏障。因而，為什么需要長壽期的細(xì)胞介導(dǎo)的記憶？這里必須討論兩個方面：（a）
特異T細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性免疫的作用，和（b）依賴活動的低水平感染的免疫的作用。它包括所謂的特異性感染－免疫和非特異性伴隨免疫。抗體依賴的記憶不能由短壽期的IgM維持，因為其半壽期僅有1～2天（表1），另外，因為缺乏受體，又是大分子，IgM不能通過胎盤或乳汁傳給子代，IgM到IgG的轉(zhuǎn)換需要靜息Th輔助使抗體半壽期延長達(dá)3周。另外，IgG更易溶解更易被各種Fc受體轉(zhuǎn)運，關(guān)鍵是可轉(zhuǎn)運到子代。下面提出的問題是高滴度的抗體或活化的保護(hù)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶是如何維持的？
免疫是否依賴抗原？
B細(xì)胞在缺乏抗原刺激時不能分化成熟為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，B細(xì)胞加工結(jié)合在膜表面免疫球蛋白的抗原以遞呈相關(guān)肽到MHCⅡ類分子，并從特異性Th細(xì)胞接受信號。這個過程對B細(xì)胞成熟為漿細(xì)胞是必須的。但此過程對靜息T細(xì)胞無效。靜息T細(xì)胞只能被APC誘導(dǎo)活化，包括DC遞呈輔助肽給MHCⅡ類分子。激活后，人和鼠體內(nèi)很快顯示增多的特異性T,B細(xì)胞數(shù)量。但無特異抗原的靜息T，B細(xì)胞本身無保護(hù)作用。如在過繼轉(zhuǎn)輸試驗中（表4），保護(hù)要求預(yù)存在的抗體只由抗原刺激的B細(xì)胞成熟后產(chǎn)生。一些實驗表明，漿細(xì)胞半壽期很長，約150～300天。這個實驗的證據(jù)有一定的缺陷，因為對無保護(hù)性的由多價不明決定簇組成的抗原的抗體應(yīng)答已經(jīng)用于此實驗的研究。
保護(hù)性抗體的滴度隨時間的延長而下降[如抗白喉，抗破傷風(fēng)毒素和抗風(fēng)疹疫苗的抗體]，以上的研究均表明有保護(hù)作用的抗體中和或調(diào)理反應(yīng)具有抗原依賴性。
細(xì)胞介導(dǎo)的免疫保護(hù)和保護(hù)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶是如何維持的？它們的作用是什么？多次鼠體試驗證明過繼的T細(xì)胞可抗無細(xì)胞毒性的病毒的急性感染并有抗腫瘤的作用。
在特定的條件下，此試驗也成功地證明對有細(xì)胞毒性的病毒也起作用，如在小鼠體內(nèi)接種流感病毒。但如前所述，既使初始記憶性CD8+ T細(xì)胞和CD4+
T細(xì)胞有特異性，人和鼠仍然都不能有效的抗病毒的獨特型，這更有力地說明這種T細(xì)胞反應(yīng)對獨特型無有效地保護(hù)作用。事實上，如果立即激活T細(xì)胞，激活的T細(xì)胞在活化期可顯示具有保護(hù)性的標(biāo)志。對急性病毒感染（如棒狀病毒或流感病毒感染）特異的CD8+
T細(xì)胞，此期持續(xù)僅約三周，這里必須指出初始記憶T細(xì)胞只被淋巴器官中的抗原激活變成有保護(hù)作用的效應(yīng)T細(xì)胞，因而，任何將大量抗原轉(zhuǎn)運到脾臟和淋巴結(jié)的試驗方案（例如，用106pfu的無細(xì)胞毒性的病毒靜脈或腹膜內(nèi)感染小鼠，以對照能使宿主致死的強細(xì)胞毒性的病毒）都能在8~16小時內(nèi)再次激活很大效應(yīng)T細(xì)胞。這種再次激活的T細(xì)胞反應(yīng)是立即保護(hù)。相反，相同的病毒經(jīng)非淋巴途徑（如通過皮膚，粘膜或呼吸道）初次感染宿主后需要宿主體內(nèi)預(yù)存在的初始T細(xì)胞快速清除新感染的外周細(xì)胞或宿主體內(nèi)的抗體阻止粘膜感染或全身擴散。嚴(yán)格來說，淋巴系統(tǒng)外的外周再次感染是常見的自然感染途徑，此感染途徑精確地反應(yīng)了初始T細(xì)胞相對緩慢地活力動力學(xué)。經(jīng)歷很多感染性疾病（包括結(jié)核病，麻風(fēng)病和有HIV存在但血清學(xué)陰性的AIDS）的病人檢測證明T細(xì)胞的記憶性能有效的抵抗內(nèi)源性和外源性重復(fù)感染。然而，關(guān)鍵是此保護(hù)作用是由抗原驅(qū)使的，對個體和群體都有相關(guān)性。但對子代僅有間接的作用。嚴(yán)格受T細(xì)胞調(diào)控的感染無或低細(xì)胞毒性，或易變?yōu)槿醵局辏ㄈ绨捳畈《荆鋭恿W(xué)下降，有被抑制的趨勢，這些感染不會很快使宿主致死，而是趨于建立一種感染－免疫的平衡狀態(tài)。這個術(shù)語描述了低劑量的感染源和活性免疫抗體、T細(xì)胞反應(yīng)協(xié)同存在，這種狀態(tài)發(fā)生在肉芽腫病（如沙門氏菌病，結(jié)核或麻疹），也常發(fā)生在外周非淋巴細(xì)胞或組織的低水平感染（包括皰疹病毒引起的神經(jīng)細(xì)胞感染，巨細(xì)胞病毒引起的腎細(xì)胞或肺上皮細(xì)胞感染，和柯 奇病毒引起的β－島細(xì)胞或心肌細(xì)胞感染），這幾種感染的病灶能被體內(nèi)激活的免疫應(yīng)答很好的控制。抗結(jié)核或抗麻瘋的免疫應(yīng)答可能專門由T細(xì)胞介導(dǎo)，但抗沙門菌，柯 奇病毒，皰疹病毒，沙粒病毒及風(fēng)疹病毒的免疫應(yīng)答還有中和抗體的參與。
很多不引起或輕度導(dǎo)致細(xì)胞病變的病毒，如HBV,HCV或HIV，可經(jīng)胎盤垂直傳播，如在小鼠體內(nèi)接種淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV），或更常見的在出生時經(jīng)母親血液傳播[圖1]。由于子代無免疫能力，而母親對這些病毒無免疫防御能力，在這段免疫無能的時期，病毒感染沒有威脅到子代的生存，因而也不會威脅到宿主物種.一些持續(xù)存在的不引起細(xì)胞病變的感染可能會在宿主生命的晚期導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病,如HBV感染40年后發(fā)生肝細(xì)胞癌的擴散.其他的病毒可能會導(dǎo)致慢性自身免疫性疾病或慢性免疫病理損傷(如AIDS).慢性持續(xù)感染的結(jié)局不影響物種的生殖和生存,因為結(jié)局出現(xiàn)的很晚.
另外,病毒在嬰幼期可通過外周粘膜或上皮細(xì)胞感染口腔(皰疹病毒,CMV),對于一些不穩(wěn)定的有潛在致細(xì)胞病變的病毒感染,由于出生后在獲得性中和抗體的保護(hù)下,將削弱感染的程度,同時增強持續(xù)感染的建立,所以早期感染在臨床上常無嚴(yán)重表現(xiàn).
免疫的維持
從群體免疫看,高滴度的保護(hù)性中和抗體主要存在于母體內(nèi),雄性體內(nèi)也有,這在保護(hù)子代和物種的生存上是必須的.
高滴度的中和抗體的維持有賴于抗原再次暴露,抗原暴露可經(jīng)三條途徑,第一,可經(jīng)外源性感染,經(jīng)此途徑典型的就是腦灰質(zhì)炎病毒,新近有疫苗來源的變異病毒導(dǎo)致再次感染.然而,沙賓疫苗在家庭,學(xué)校的擴散及通過公共水池的傳播,使群體的免疫性增強,如下面要討論的,疫苗頻繁接種以前,幼兒期發(fā)生的亞臨床重復(fù)感染,在母源抗體的保護(hù)下,增強了個體和群體的免疫力.第二,再暴露可發(fā)生在內(nèi)源性抗原,這種機制對于理解抗TB,麻疹,皰疹,HBV,HCV,HIV和很多寄生蟲的免疫很必要,有趣的例子是風(fēng)疹病毒,它在宿主持續(xù)存在但不復(fù)制,是一種缺陷病毒,因為它丟失了功能性蛋白基質(zhì).感染野生型風(fēng)疹的兒童極少數(shù)可能會發(fā)展為SSPE(亞硬化性全腦炎),這一例證表明,SSPE是最壞的結(jié)局.(這種結(jié)局最終將被疫苗完全阻止).最近,用一個探針做PCR發(fā)現(xiàn),在兒童期感染野生型風(fēng)疹病毒的60歲以上的病人進(jìn)行尸檢,有25%陽性。同樣，人體內(nèi)的HBV或小鼠體內(nèi)的LCMV均維持在低水平，并反復(fù)刺激T，B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。第三,在濾泡樹突狀細(xì)胞(DC)上的抗原-抗體復(fù)合物維持很長一段時期,檳直接促進(jìn)特異性B細(xì)胞,間接促進(jìn)輔助性T細(xì)胞,既然早期內(nèi)源性抗原在DC內(nèi)經(jīng)MHCⅠ類途徑表達(dá),這些抗原的存在一般既不能激活CD8+T細(xì)胞也不能被CTLs清除,缺乏抗原刺激時,抗體應(yīng)答最終將消失,這包括破傷風(fēng)毒素,白喉毒素和滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的中和性抗體應(yīng)答。這再次證明：長壽期的漿細(xì)胞單獨不能維持保護(hù)性抗體滴度。綜合考慮，T，B細(xì)胞免疫應(yīng)答是受抗原的結(jié)構(gòu)，劑量，定居位置，和有效期調(diào)控的。
疫苗和免疫
疫苗是醫(yī)學(xué)界的最大成功之一，有趣的是，所有的疫苗都是通過中和性抗體保護(hù)宿主，包括經(jīng)典的抗細(xì)菌毒素，風(fēng)疹，脊髓灰質(zhì)炎和小痘病毒的疫苗等，疫苗一般不能阻止再感染，但能減弱感染程度，以阻止疾病的發(fā)生，因此，任何疫苗都不能提供完全的保護(hù)。典型的例子是抗痘病毒的疫苗，在二十世紀(jì)九十年代初期，波士頓的一次流行顯示：大約20％接種疫苗的兒童對再次感染無保護(hù)作用，Vonpirgnet評價了兒童接種疫苗后的免疫有效期，研究顯示保護(hù)僅有3周。當(dāng)然，他不能檢測這些兒童體內(nèi)的中和抗體和病毒血癥的情況，但他沒有報告重癥病例，這間接的說明
再次接種可阻止發(fā)展為腦炎。這些臨床經(jīng)驗與以下解釋相一致。首先，如果感染源或疫苗完全清除，保護(hù)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫記憶是短效的，第二，阻止病毒血液傳播的中和性抗體記憶是長效的，何種抗原及抗原能否維持有效的免疫應(yīng)答，前面已討論過了。
成功的疫苗
所有有效并能對個人和群體提供肯定性保護(hù)的疫苗在三次增強接種后能誘導(dǎo)高滴度的長效期的中和性抗體應(yīng)答，（表5）。不能很好發(fā)揮作用和誘導(dǎo)長期保護(hù)的疫苗，包括對TB，麻瘋和大多數(shù)寄生蟲感染的疫苗及抗一些病毒（皰疹病毒，單純皰疹病毒和HIV）的疫苗，這些病原感染的共同特征是：單純中和抗體在清除或控制感染方面是無效的，因為感染持續(xù)存在于淋巴器官外的神經(jīng)細(xì)胞，上皮細(xì)胞或肉芽腫部位。然而，如上提及的，這些感染本身要么無細(xì)胞病變或引起微弱的細(xì)胞病變（HIV，麻疹等），或?qū)τ忻庖吡Φ乃拗鳠o致死性（如皰疹病毒），有效控制這些病原需T細(xì)胞介導(dǎo)的效應(yīng)機制和保護(hù)性抗體。有趣的例子是HBV,抗HBV的中和抗體能提供有效的保護(hù)，相對于代表假物種的高度易突變的RNA病毒而言，這些DNA病毒很少發(fā)生變異，因此，多克隆的中和抗體反應(yīng)一般能很有效的保護(hù)機體抗HBV感染。特別是T細(xì)胞介導(dǎo)的抗TB或麻瘋的保護(hù)常依賴于持續(xù)存在的活性效應(yīng)T細(xì)胞，以控制持續(xù)感染的重復(fù)出現(xiàn)，傳播和擴散。然而，CD4＋T細(xì)胞記憶有賴于DC內(nèi)儲存的免疫復(fù)合物型內(nèi)源性抗原和肉芽腫組織內(nèi)的內(nèi)源性抗原的刺激（病原持續(xù)存在或抗原很難消化并和脂質(zhì)混合在一起），高水平的保護(hù)性CD8＋T細(xì)胞記憶依賴于感染的持續(xù)存在和T細(xì)胞活性。如上所述，原因僅僅是：細(xì)胞內(nèi)加工合成的肽常通過MHCⅠ類分子途徑。用特殊的方法可阻止這一途徑，但一般很難辦到，而且也不能違反常規(guī)。有些病毒在外周固體器官導(dǎo)致淋巴組織外感染，不引起細(xì)胞病變，細(xì)胞毒T細(xì)胞對此類病毒有很強的作用。不過雖然對急性期感染有很有效的保護(hù)，但這種細(xì)胞免疫應(yīng)答也有負(fù)作用，因為會導(dǎo)致宿主細(xì)胞出現(xiàn)免疫病理損傷。因而，過度的細(xì)胞免疫應(yīng)答攻擊太多的感染但無病理損傷的宿主細(xì)胞就導(dǎo)致疾病，嚴(yán)重時可導(dǎo)致死亡。這種免疫病理和免疫保護(hù)之間精細(xì)的平衡可由麻疹感染和HBV感染所致的疾病很好的闡明。HBV感染的人可能有陰性感染（低病毒，有效的免疫應(yīng)答）或很快恢復(fù)的顯性感染或暴發(fā)性肝炎或慢性侵入性肝炎（都是大量病毒和快速T細(xì)胞應(yīng)答或遲發(fā)型T細(xì)胞應(yīng)答），是由約1～2％的HBV感染病人的免疫病理損傷導(dǎo)致的。嚴(yán)重的結(jié)果是形成陰性病毒攜帶狀態(tài)（大量病毒，微弱的T細(xì)胞應(yīng)答或無T細(xì)胞應(yīng)答）。
如前所述，相對于血清抗體，靜息細(xì)胞毒性T細(xì)胞不能傳給子代，因為常見的移植抗原母體和子代不同，因而，靜息細(xì)胞毒T細(xì)胞應(yīng)答主要作用是防止病原體在宿主體內(nèi)擴散，有效的早期應(yīng)答限制了病毒誘導(dǎo)的疾病和免疫病理損傷所致的疾病。如果病毒能控制在低水平，就不好導(dǎo)致慢性疾病或延遲慢性疾病的發(fā)生。可是，如果病毒已擴散或再次擴散，可普遍產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫病理性疾病。此種平衡還存在于麻疹，波及陰性感染和適度的免疫到出現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)致嚴(yán)重的形成麻瘋結(jié)節(jié)的麻瘋病。在所有這些里子中，很少能提供這樣的證據(jù)：即低水平的感染可維持保護(hù)性免疫或有效的免疫活性使感染維持在低水平。Mackaness提出一個新概念：感染－免疫，也稱為感染性免疫，來描述這一重要的共同進(jìn)化的平衡。有趣的是，慢性感染－免疫狀態(tài)，不僅包括分枝桿菌也包括EBV,CMV,HSV和很多其它病毒，伴有細(xì)胞因子（IFNγ和TNF）作用后產(chǎn)生高活性的巨噬細(xì)胞和活化的NKs。這種伴隨免疫的狀態(tài)使很多其它低水平感染在非特異性的早期能很好的控制。因此，伴隨的非特異性感染－免疫不僅有利于預(yù)防非特異性感染也相對有助于增強宿主的天然抵抗力。因而，象分枝桿菌和很多寄生蟲導(dǎo)致的慢性低水平感染顯示了一個明顯的互利性共同進(jìn)化的共生性平衡。
從以上這些，我們能得出結(jié)論：免疫性記憶代表的不是淋巴器官的特征，而是感染源和宿主共同進(jìn)化的結(jié)果。保護(hù)性記憶可能反應(yīng)了由抗原介導(dǎo)的低水平應(yīng)答，抗原要么是作為免疫復(fù)合物儲存在DC上的抗原，或是再次接觸的內(nèi)源性抗原（長期定居的感染源，如肉芽腫或外周固有器官象中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腎，肺，腮腺等內(nèi)少量的感染細(xì)胞）或外源感染再次接觸。盡管抗體記憶對免疫無能的子代在傳遞保護(hù)性和減弱感染程度上是至關(guān)重要的，活化的T細(xì)胞（常合并有抗體）在調(diào)控宿主體內(nèi)持續(xù)性感染也很重要。
還未問世的疫苗
因而我們所需要的是能持久維持免疫力的疫苗，不能致病，但能抗結(jié)核桿菌，麻疹病毒，HIV，和HCV，并能和中和抗體結(jié)合。這些疫苗應(yīng)該能夠使次級淋巴組織中MHC-I分子提呈的多肽激活CD8+T細(xì)胞，使之抵抗外周局部的胞內(nèi)感染。它們也應(yīng)該能提供足夠的抗原給APC和巨噬細(xì)胞攝取，以激活T細(xì)胞使之釋放IFN-r，TNF及其它能活化巨噬細(xì)胞的白介素。這種所謂的減毒疫苗株或者只有短期的保護(hù)作用（比如BCG只能給兒童提供幾年的保護(hù)），或者還沒有獲得成功（比如麻疹疫苗及象HCV、HIV這類能逃逸T細(xì)胞及抗體應(yīng)答的病毒疫苗）。在以下的例子中所有的論述都表明疫苗不具備使機體獲得持久免疫力的能力。
結(jié)核病
BCG作為疫苗具有抗結(jié)核病的功效首先在印度提出，毫無疑問BCG能保護(hù)嬰兒，但這種保護(hù)作用的持久性很有限，好象不能持續(xù)到成年。因此，在早期用BCG接種在兒童中具有非常好的效果。然而靠接種來提供終生保護(hù)的概念并非出自BCG，這和BCG不能在人體中持續(xù)存在超過三年的事實有關(guān)。因此，BCG最終就喪失了其使效應(yīng)T細(xì)胞及非特異性巨噬細(xì)胞活化的能力。它和野生型TB相反，后者能在宿主體內(nèi)持續(xù)存在直至宿主死亡。在許多例子中也顯示，持續(xù)低水平結(jié)核感染能使包括老年在內(nèi)的免疫抑制期的感染加劇。
考慮到具有保護(hù)作用的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的本質(zhì)，要想把TB從宿主體內(nèi)完全清除可能并不現(xiàn)實。不斷活化的低水平的特異及非特異性免疫應(yīng)答不僅能控制持續(xù)感染的體內(nèi)傳播，而且能使宿主抵抗外部感染。以往的觀點認(rèn)為免疫記憶是抗原依賴的，所以把TB從宿主體內(nèi)清除是最終目的，但本文并非如此認(rèn)為。如上面提到的，這種觀點錯誤地推測，特異的記憶性T細(xì)胞具有的保護(hù)作用依賴于低水平持續(xù)存在的感染性抗原。雖然感染-免疫的觀點并不反對結(jié)核桿菌，但對其它持續(xù)性感染而言它卻隱藏于潛伏或隱性感染的背后。
HIV
包括CD8+T細(xì)胞抗HIV在內(nèi)的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫是保護(hù)性免疫的重要組成部分。當(dāng)在感染期CD8誘導(dǎo)充分時，T細(xì)胞應(yīng)答最終能通過消耗和/或通過CTL內(nèi)病毒表位的突變而減弱。我們嘗試著用減毒病毒來誘導(dǎo)抗猴子SIV的保護(hù)性免疫已經(jīng)取得初步成功，這種具有持續(xù)感染作用的減毒SIV疫苗株能使機體長時間抵抗毒性SIV的感染，與應(yīng)用非減毒病毒的病例相比，雖然發(fā)病時間晚，但最終由于突變的加速還是導(dǎo)致了自身免疫病。因此，盡管它并不象我們所期待的那么好，但它的確是一種成功的疫苗。與這些結(jié)果相比而言，我們所習(xí)慣的麻疹及痘病毒疫苗給我們帶來很大的益處，它們的保護(hù)作用不僅可以在幾年內(nèi)得到加強，而且可以維持終生。然而，減毒SIV的例子以及近來在SIV感染前在猴子中誘導(dǎo)的更多的抗體應(yīng)答證明：一方面，在持續(xù)感染及宿主之間存在的平衡很容易被改變；另一方面，這些例子也說明研制針對感染-免疫控制的疾病的有效疫苗存在很大的困難。
在過去的六年里，我們已經(jīng)在和感染免疫相關(guān)的AIDS病人中獲得了額外的證據(jù)，這就使我們對持續(xù)感染及其不斷刺激T細(xì)胞的作用有了更深刻的理解。通過抗病毒化學(xué)治療，在某些病人中，HIV的組裝已經(jīng)被抑制到很低的水平，這種低水平的HIV看來不足以維持高水平的活化T細(xì)胞應(yīng)答。在這些病例中，可測量的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答降低，在某些病人中甚至消失。這些觀察結(jié)果引導(dǎo)我們建立這樣一種概念，即化學(xué)治療的重復(fù)干擾能使病毒重現(xiàn)，以致不斷地增強T細(xì)胞和中和性抗體應(yīng)答（然而這些并不能在常規(guī)條件下觀測到）。我們的意圖是使病人在不用選擇逃逸突變體也不用持續(xù)的抗病毒化療的情況下，盡快獲得有效的免疫應(yīng)答以最終能較長時間控制感染。這是非常有技巧的。
抵抗感染及腫瘤的暴露后疫苗
正如上面所提到的，抗原可能停留于淋巴器官的外面而被免疫系統(tǒng)忽略。乳頭狀瘤病毒就是外周組織病毒感染和外周實體瘤很好的例子。用不同的疫苗抗乳頭狀瘤病毒及它們誘導(dǎo)所產(chǎn)生的腫瘤，這種嘗試說明了免疫系統(tǒng)抗外周淋巴管外感染比較困難。首先，抗原并不能到達(dá)引流淋巴結(jié)，或只能通過巨噬細(xì)胞MHC-II很晚到達(dá)。第二，即使在T細(xì)胞和抗體產(chǎn)生細(xì)胞被誘導(dǎo)后，抗體也不容易到達(dá)外周區(qū)域。另外，CTLs通常很少或根本不被誘導(dǎo)，而且Th細(xì)胞可能并不能大量進(jìn)入腫瘤或外周感染部位去完全消除靶細(xì)胞。
因為乳頭狀病毒感染及實體瘤和肉瘤位于外周，細(xì)胞毒性T細(xì)胞很少或只能在較晚的時間被誘導(dǎo)。這是因為病毒的向性妨礙巨噬細(xì)胞及APC被感染而活化，因此這些病毒的MHC-I提呈的肽段不能到達(dá)引流淋巴結(jié)。感染的皮膚上皮組織本身不能到達(dá)引流淋巴結(jié)是因為它們定位于引流途徑之外。朗格漢斯細(xì)胞用一種方式對感染的皮膚細(xì)胞交叉提呈的確能使一些感染的皮膚細(xì)胞抗原能到達(dá)MHC-I。這種情況還沒有被證實。雖然這種情況在理論上行的通（特別是在體外），但缺少證據(jù)證明這在體內(nèi)是一種有效的途徑。關(guān)于這種瘤所做的討論也同樣適用于其它外周實體瘤，包括許多瘤，肉瘤及黑色素瘤。在所有的這些過程中，可能無法或只能在很晚成功誘導(dǎo)誘導(dǎo)能消除腫瘤的高水平效應(yīng)性CTL。雖然被吞噬的抗原結(jié)合于MHC-I的非常規(guī)交叉提呈過程是目前可接受的假說，但如下的事例更有可能：外傷和治療的模型能引起一些能抵達(dá)引流淋巴結(jié)并直接誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的被感染的細(xì)胞釋放。由此而產(chǎn)生的問題是：假如系統(tǒng)還沒有被初次激活，誘導(dǎo)T細(xì)胞可能嗎？還有可能激發(fā)T細(xì)胞免疫系統(tǒng)去清除腫瘤嗎？臨床實驗及腫瘤模型的事實提示，單獨的初始T細(xì)胞不足以成功地清除即使是非常小的腫瘤。只有用MHC-I提呈的疫苗進(jìn)行多次免疫才能誘導(dǎo)、放大并維持能控制外周實體瘤的效應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答。看來一個主要的困難就是：在實驗條件下，即使是擁有107到5×107個腫瘤細(xì)胞的實體瘤也需要非常強大的抗原重復(fù)性刺激才能使免疫應(yīng)答趕上外周實體瘤的增長。因而，非常好的抗實體瘤暴露后接種需要在非常短的間隔進(jìn)行并大量注射，以清除大數(shù)量的腫瘤細(xì)胞及避免突變。當(dāng)然，抑制細(xì)胞治療，放療或其它的細(xì)胞縮減性治療能使平衡向有利于宿主的方向發(fā)展。然而不幸的是，免疫系統(tǒng)在這些治療中也常受到損害。因而，針對外周腫瘤及外周持續(xù)感染的暴露后接種--至少在效應(yīng)性T細(xì)胞水平上--看來非常富有挑戰(zhàn)性。
還存在問題的疫苗
在過去的二三十年中，人們批判某些疫苗是因為他們只在相對很少的病例中具有部分保護(hù)作用，它們能抑制系統(tǒng)性疾病，但一些疫苗在部分疾病中仍舊需要突破。這樣的例子包括針對副粘病毒感染（如流行性腮腺炎及麻疹）的特異性疫苗。麻疹病毒疫苗通常在西方國家非常有效，但在發(fā)展中國家兒童中卻只有部分功效。增強麻疹病毒疫苗的嘗試只是為了加速并提高該疫苗的保護(hù)作用，但它卻導(dǎo)致了并發(fā)癥的增加；一些孩子甚至在接種后12-36月中死于遲發(fā)性麻疹相關(guān)性疾病。這些結(jié)果立即使人們重新使用低劑量免疫法，盡管它具有比較低的效用。目前高劑量麻疹疫苗所致的并發(fā)癥的細(xì)節(jié)還不是很清楚，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)在研究這個問題。然而很有意思的是，盡管還沒有證實在宿主或少于100，000到500，000離散人群中存在著有益的感染，但野生型麻疹病毒的感染卻經(jīng)常能引起終生的中和性抗體應(yīng)答。正如所提及的，在過去的幾年中已經(jīng)找到證據(jù)證明缺陷麻疹病毒可能終生存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他器官。該內(nèi)在的抗原源泉或許能激發(fā)保護(hù)性抗體應(yīng)答。麻疹疫苗株是否能相似地持久存在現(xiàn)在還不清楚。
第二個還存在問題的疫苗就是流行性腮腺炎疫苗，近來對該疫苗討論的比較多。該問題就是關(guān)于局部和系統(tǒng)性流行性腮腺炎病毒感染的減毒作用、劑量問題及保護(hù)作用。有意思的是，所謂的疫苗缺陷指的是它只對腮腺炎起作用，而對伴隨的睪丸炎，腦炎及其它系統(tǒng)的腮腺炎病毒感染無效。這些結(jié)果提示，即使是非常低價的流行性腮腺炎病毒疫苗就能使循環(huán)中產(chǎn)生有保護(hù)作用的中和性抗體，在經(jīng)由腮腺而引起的相對具有較少危害的外周性重復(fù)感染后，這種抗體就能阻止病毒的系統(tǒng)性傳播。在一些流行性腮腺炎疫苗中，疾病的爆發(fā)的另一個主要原因可能就是腮腺炎在臨床上容易被發(fā)現(xiàn)。流行性腮腺炎病毒對腮腺的感染很常見，最初可以被局部IgG（該抗體通過我們傳統(tǒng)低劑量疫苗皮下注射并不能被誘導(dǎo)）有效控制。然而在將來這非常重要，這種對人群免疫及對嬰兒的保護(hù)作用的影響還不知道，這部分將在下部分討論。
衛(wèi)生水平及兒童感染中轉(zhuǎn)移的母體抗體的作用
最后，一個重要的方面就是：在感染最早幾天建立的宿主-寄生物平衡在個體的一生中發(fā)揮著重要作用。目前關(guān)鍵的問題是：就出生后6-24月的感染的易感性以及感染性疾病和人類之間的總平衡而言，由母體抗體的傳遞性保護(hù)作用具有多大重要性。現(xiàn)在經(jīng)常談?wù)撚嘘P(guān)母親抗體在出生后對嬰兒的保護(hù)作用。在這兒我們試著把由母體抗體產(chǎn)生的被動免疫歸入更廣泛的關(guān)于進(jìn)化的文章中。在群體免疫比較適當(dāng)時，母體中中和性抗體的高效價能被動轉(zhuǎn)移給嬰兒但并不能保護(hù)他們完全不受感染，但在嬰兒出生后前幾個月里，較弱的感染卻能保護(hù)嬰兒完全不受感染。因此后者能提供活躍的免疫狀態(tài)。由于西方國家的高衛(wèi)生水平及發(fā)展中國家衛(wèi)生水平的快速發(fā)展，嬰兒出生后接觸感染性疾病越來越晚，因此，保護(hù)性抗體的誘導(dǎo)和維持遇到了障礙。另外，由于疫苗的的效力不足和重復(fù)免疫的忽略，再加上縮減的自然接觸，中和性抗體的短期和長期維持就顯得跟不上。高效價抗體的維持最終將影響群體免疫及母親保護(hù)性抗體的水平。而后者將影響嬰兒對幼年時期感染的整體易感性。雖然用減毒活疫苗或滅活疫苗進(jìn)行的免疫可以彌補這些發(fā)展，但這不適合用于那些不能用疫苗或尚未被重視的感染（見下面免疫病理和自身免疫病里面所談到的感染物）。
這種觀念不僅解釋了為什么所有擁有"現(xiàn)代"免疫系統(tǒng)的物種可以過繼地把免疫力傳給子代，同時也解釋了所謂的剛出現(xiàn)的或新發(fā)現(xiàn)的疾病對易感或裸露人群的強烈作用。相應(yīng)地，新出現(xiàn)疾病的高患病率及高死亡率主要就是由于在兒童期（該時期母親抗體可能已經(jīng)減弱）缺乏被動免疫的相應(yīng)發(fā)展。這方面在將來總體上很重要并且因為以下原因需要在流行病學(xué)和個人水平上給予仔細(xì)的監(jiān)測。在較早的兒童期感染中，當(dāng)母親抗體以前存在的水平降低時，新具備的保護(hù)性免疫能減小對疾病的易感性。假如對感染性疾病免疫的經(jīng)驗從母親傳給嬰兒影響下一代全體對疾病的易感性，那么和野生型感染一樣有效的免疫接種（尤其是長期免疫）可能變得非常重要；它們將不僅影響嬰兒存活率，也將影響整個物種的存活率。該相關(guān)性可以從脊髓灰質(zhì)炎病毒感染的經(jīng)歷中清楚地看到。因為脊髓灰質(zhì)炎病毒的中和性抗體水平有以前的感染，疫苗的注射，以及自然或疫苗激發(fā)劑所決定，所以衛(wèi)生水平的提高已經(jīng)使脊髓灰質(zhì)炎感染的出現(xiàn)越來越晚（首先是西方國家，現(xiàn)在別的國家也是這樣）。結(jié)果是母親抗體并不能在長時間里對這些感染提供充足的保護(hù)。因此后來的感染并未減弱并且能導(dǎo)致更嚴(yán)重的急性疾病癥狀。當(dāng)母體內(nèi)抗體的水平仍足以保護(hù)她們自己但不足以被動地保護(hù)嬰兒時，麻疹、流行性腮腺炎及其它感染也反映了相似的問題。我們必須清楚兒童時期免疫接種并未顯示出其功效并且能影響一到兩代人。從這個觀點來看，免疫接種及全球性疫苗戰(zhàn)略不再只是發(fā)展中國家的問題，在真正的進(jìn)化的篇章中，或許更應(yīng)該是醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生學(xué)上"超發(fā)達(dá)"的西方國家應(yīng)面對的問題。除非我們的疫苗得到改進(jìn)并且有可依從的時間表和原則，否則控制傳染性疾病的前景將是一片黑暗。
衛(wèi)生水平，被動的母體保護(hù)及自身免疫病
假如以上的考慮在生物學(xué)上很重要，那么人類已經(jīng)進(jìn)入更戲劇性的新環(huán)境。衛(wèi)生水平阻止我們接觸更多的感染物，有時當(dāng)母親被動的保護(hù)作用減弱時，同樣的感染在后來會變得不一樣。
另外，在母親轉(zhuǎn)移性保護(hù)作用中，相對較低效價的抗體可能并不能保護(hù)嬰兒在足夠長時間里不受感染。總的來說，這至少會有兩種潛在的結(jié)果：首先，假如嬰兒自己沒有充足的免疫力并且當(dāng)時疾病流行的比較厲害，那么在出生的前幾個月里從母親過繼地轉(zhuǎn)移給嬰兒的被動保護(hù)作用就顯得不夠用，更重要的是，在出生后幾年里，被動的保護(hù)作用也影響接觸通常被認(rèn)為對生命威脅不大的其它感染。我們認(rèn)為對非細(xì)胞病變性感染而言，過多的T細(xì)胞免疫將會引起免疫病理損傷。假如誘導(dǎo)性感染因為很多人經(jīng)歷過而未被認(rèn)識到或認(rèn)識的不清楚，那么失衡的免疫應(yīng)答或許可以被劃為自身免疫病。衛(wèi)生水平、在特定年齡段對感染的暴露以及被動和主動免疫等對免疫病理損傷和自身免疫病易感性的潛在影響，我們將在下面的例子中討論這些問題。
青少年糖尿病
以下的概要將解釋就感染物和對慢性退化性疾病或免疫病理損傷的保護(hù)作用之間的平衡而言這些影響意味著什么。讓我們假定I型糖尿病是--至少在某些病人中--由象柯薩奇病毒B這樣的病毒感染引起的。讓我們假定由于接觸有限，母體抗體在血清或乳汁中的含量不足以在足夠的時間里保護(hù)嬰兒在出生后抵抗廣泛傳播的柯薩奇病毒B感染。另外，不完全的或非母乳喂養(yǎng)只轉(zhuǎn)移給嬰兒不完全的或根本不能給嬰兒提供抵抗胃腸道感染的保護(hù)作用。由于柯薩奇病毒B感染通常并不致命，它可從胃腸道傳播至其它各種內(nèi)胚層起源的結(jié)構(gòu)（包括胰腺中的胰島細(xì)胞）。腸道中來自母親血液或乳汁的中和性抗體（包括自發(fā)的或自然的抗體）先在的水平影響腸道感染的程度以及病毒在血中的傳播和分布。這種保護(hù)作用是被延長或根本沒有取決于如何喂養(yǎng)。因此，被動的保護(hù)作用，MHC和衛(wèi)生水平，以及初次有效感染的時間對柯薩奇病毒B能否最終到達(dá)胰島細(xì)胞產(chǎn)生直接的影響。導(dǎo)致急性糖尿病的急性胰腺炎的少數(shù)病例或許能代表一種極端的表型。這就暗示病毒到達(dá)胰島細(xì)胞后通過胰島細(xì)胞的免疫損傷而使之過多的破壞，因而自身抗原釋放。這些自身抗原因為并不到達(dá)引流淋巴結(jié)故被免疫系統(tǒng)忽略。病毒和自身抗原持續(xù)釋放至次級淋巴組織就能導(dǎo)致自身免疫性T細(xì)胞和自身抗體應(yīng)答，特別是當(dāng)病毒感染持續(xù)時間比一般情況更長是。針對自身抗原（能誘導(dǎo)靶器官產(chǎn)生新的淋巴濾泡）的慢性自身免疫應(yīng)答的潛在結(jié)果將在下面討論。綜合考慮，被動性保護(hù)作用的歷史和質(zhì)量以及暴露于感染物的時間，可能不僅會影響感染動力學(xué)，更可能影響免疫病理損傷和自身免疫病的損害程度。未成年型糖尿病，印度遲發(fā)型糖尿病總體水平的提高以及老年人中的II型糖尿病部分提高能用這些主要參數(shù)的改變和營養(yǎng)因素引起的進(jìn)一步惡化來解釋嗎？
遲發(fā)性心肌病和柯薩奇病毒感染
一個類似的觀點或許可以解釋病毒依賴的擴張性心肌病。隨著血清中保護(hù)性抗體水平的變化，病毒的相對分布可以從幾個到相當(dāng)數(shù)量的肌細(xì)胞被感染并維持感染狀態(tài)。免疫病理損傷性T細(xì)胞和抗體依賴的破壞及慢性感染可能會引起隱性的或更嚴(yán)重的心肌病而導(dǎo)致心肌擴張，功能不全，甚至死亡。另外，就青少年糖尿病而言，宿主MHC和一生中不同時期總的抗體（包括血清中的母體抗體和嬰兒腸道中的抗體）可能會顯著影響這些未被注意的疾病模式。因此，疾病的增加取決于人群免疫、母體抗體的效價以及衛(wèi)生水平之間的復(fù)雜關(guān)系。
已知的或未知的感染物能啟動自身抗體或自身攻擊性T細(xì)胞對免疫忽視的自身抗原應(yīng)答，從而導(dǎo)致免疫病理損傷和自身免疫病。假如這種免疫應(yīng)答持續(xù)存在，那么它們經(jīng)常能導(dǎo)致靶器官中淋巴器官的出現(xiàn)。該過程轉(zhuǎn)而能使自身免疫應(yīng)答得以維持，因為被忽視的自身抗原持續(xù)存在于能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的局部環(huán)境中。最終抗原不再被運輸至淋巴器官，反而是淋巴器官被運送至抗原表達(dá)的外周組織。由于自身抗原不能被清除，免疫應(yīng)答就作為慢性免疫病持續(xù)存在，一直到所有的細(xì)胞都被破壞掉為止。這些例子包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Hashimoto's甲狀腺炎，青少年糖尿病及Sjogren's病等。
總而言之，這些例子及其解釋--雖然并未被直接證明是許多病例的致病機理--通過相關(guān)性提示，在成千上萬年的野生型進(jìn)化條件下建立起來的所有進(jìn)化平衡或許在過去的50年里已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。然而200年以前，無論衛(wèi)生水平還是預(yù)防和分析醫(yī)學(xué)或抗生素都不是標(biāo)準(zhǔn)的，這種情況已經(jīng)發(fā)生了很大的變化。也許這種快速的變化能夠揭示一些如今在一兩代時間內(nèi)變化太快的共進(jìn)化平衡，也許我們這一代總體上顯著延長的生命和減少的兒童疾病將會給后代帶來不利的影響。從這個觀點來看，了解免疫記憶的本質(zhì)就顯得相當(dāng)重要：免疫是由免疫效應(yīng)性T細(xì)胞和抗原依賴性中和抗體介導(dǎo)的，還是依賴于抗原的持續(xù)存在（就象這里陳述的證據(jù)所提示的一樣）？
結(jié)論
由疫苗激發(fā)的保護(hù)作用是藥物的巨大成功，免疫接種已經(jīng)比其它任何治療方法都有效地阻止了死亡。因為免疫記憶是感染物和脊椎動物免疫系統(tǒng)高度平衡的
協(xié)同進(jìn)化結(jié)果，所以免疫保護(hù)和成功的疫苗不能被認(rèn)為是對免疫的盲目割離。這在生命的早期尤為重要，因為脊椎動物的免疫系統(tǒng)在出生時并不成熟，特別是魚類、爬行動物和鳥類。成功的疫苗就是能夠模仿中和性或受調(diào)理作用的抗體應(yīng)答（看來是對急性細(xì)胞病變感染物的唯一的限制因素）的物質(zhì)。相反，存在于體內(nèi)的抗感染的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫很難去模擬，這個主要是因為一邊減弱，另一邊抗原的持續(xù)存在給保護(hù)性效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答提供不斷的刺激。應(yīng)用疫苗無法達(dá)到宿主和感染物共同發(fā)展而形成的平衡。經(jīng)典的寄生蟲也存在著類似的問題，在它們長期的共同進(jìn)化中已經(jīng)和宿主形成了無數(shù)復(fù)雜的平衡，而這種平衡更難模擬或打破，甚至和TB、麻風(fēng)及HIV一樣。但目標(biāo)應(yīng)該是而且必須是發(fā)展朝向低水平持續(xù)感染物（如TB、HIV、HCV、HBV、皰疹病毒及經(jīng)典寄生蟲等）的完美狀態(tài)的戰(zhàn)略。雖然這并不容易，但基因疫苗的持續(xù)發(fā)展（包括持久的重組感染物的發(fā)展）將讓我們離該目標(biāo)越來越近。
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